Uno studio clinico di fase II randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare la sicurezza, la tollerabilità, l'efficacia e il profilo farmacocinetico dell'iniezione di Genakumab in pazienti con malattia polmonare interstiziale associata a malattia del tessuto connettivo

Criterio di inclusione:

1. Coloro che firmano volontariamente il consenso informato e possono completare l'esperimento secondo il piano;
2. Età 18-75 anni (compresi i limiti superiore e inferiore), sia maschi che femmine;
3. Artrite reumatoide (RA) diagnosticata secondo la classificazione dell'American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) del 2010, o sclerosi sistemica (SSc) secondo la classificazione ACR/EULAR del 2013;
4. La malattia polmonare interstiziale (ILD) è stata confermata dalla HRCT entro 12 mesi prima dello screening.
5. FVC≥ 40% del valore atteso durante il periodo di screening;
6. DLCO (utilizzando la correzione dell'emoglobina) ≥ 40% del valore atteso durante il periodo di screening;
7. I pazienti possono ricevere 1 immunosoppressore e devono mantenere una dose stabile per 3 mesi prima della prima dose e accettare di mantenere una dose stabile per almeno 6 mesi dopo la prima dose;
8. Soggetti in età fertile che non intendono iniziare una gravidanza o donare sperma/ovuli e accettano di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il periodo di partecipazione a questo studio ed entro 6 mesi dall'ultima dose.

Criteri di esclusione:

1. Allergico a farmaci sperimentali o agenti biologici; Persone che hanno già conosciuto altre reazioni allergiche gravi;
2. Ostruzione delle vie aeree (FEV1/FVC <0,7 prima dell'uso del broncodilatatore) o altre anomalie polmonari ritenute clinicamente significative dallo sperimentatore o storia di asma;

3. Coloro che hanno ricevuto uno dei seguenti farmaci o trattamenti:

   1. Ricevere prednisone >15 mg/die o una dose equivalente di glucocorticoidi nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione;
   2. Ricevere azatioprina, colchicina, D-penicillamina, sulfasalazina entro 8 settimane prima della randomizzazione;
   3. hanno ricevuto rituximab, tolizumab, nidanib, pirfenidone e altri trattamenti entro 6 mesi prima della randomizzazione; Abacil, inibitori del TNF e altri agenti biologici sono stati ricevuti entro 3 mesi prima della randomizzazione; Tofaciib, tacrolimus, ciclosporina A e para-aminobenzoato di potassio sono stati utilizzati 30 giorni o 5 emivite prima dello screening, a seconda di quale dei due era più vecchio.
4. In combinazione con altre malattie reumatiche, come miopatia infiammatoria idiopatica, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjogren, malattia mista del tessuto connettivo, vasculite sistemica;

5. Ipertensione polmonare significativa, che soddisfa una delle seguenti condizioni:

   1. Pregressa evidenza clinica o ecocardiografica di significativa insufficienza cardiaca destra;
   2. Il cateterismo cardiaco destro ha mostrato un indice cardiaco ≤ 2 l/min/m2;
   3. Ipertensione polmonare che richiede trattamento extraenterale con eprostolo/traprostaciclina;
6. Sono presenti malattie emorragiche attive degli organi interni, oppure presentano una grave tendenza al sanguinamento (come l'emofilia, ecc.), oppure sono sottoposti a trattamento anticoagulante;
7. Sono presenti infezioni che richiedono un controllo farmacologico sistemico nei 7 giorni precedenti lo screening; Diagnosi di infezione tubercolare attiva;
8. Aver ricevuto un vaccino vivo o attenuato nei 3 mesi precedenti lo screening o pianificare di ricevere un vaccino vivo o attenuato durante il periodo di studio; Vaccinazione contro COVID-19 entro 2 settimane prima dello screening;
9. Precedente terapia con cellule staminali o qualsiasi tipo di trapianto di midollo osseo; Precedenti trapianti di organi solidi; Uso sistemico a lungo termine di glucocorticoidi per altre malattie;
10. Presenza di una storia di immunodeficienza grave o di altre malattie da immunodeficienza acquisita o congenita;
11. Storia di tumore maligno entro 5 anni prima dello screening;
12. Destinatari di dialisi renale;

13. Presenza delle seguenti patologie cardiache clinicamente significative:

    1. Una storia di insufficienza cardiaca congestizia cronica, livello NYHA IV; Anamnesi di frazione di eiezione cardiaca (FE) < 30% all'ecocardiografia;
    2. Infarto miocardico, sindrome coronarica acuta, miocardite virale ed embolia polmonare si sono verificati entro 3 mesi; La rivascolarizzazione coronarica è stata eseguita entro 6 mesi.
    3. Esistono aritmie gravi che richiedono farmaci antiaritmici di classe Ia o III; Aritmie con sindrome del seno patologico, blocco atrioventricolare di grado II tipo II o grado III e nessun pacemaker impiantato;
    4. Durante il periodo di screening, l'elettrocardiogramma indicava un intervallo QTcF ≥ 480 ms (secondo la formula di correzione di Fridericia, dove QTcF=QT/RR^0,33), o una storia di intervallo QTc prolungato;

14. Durante il periodo di screening si riscontrano le seguenti anomalie nei valori dei test di laboratorio:

    1. Conta dei globuli bianchi <3×109/L, conta dei neutrofili <1,5×109/L;
    2. PLT<75×109/L;
    3. Bilirubina totale >1,5×ULN, alanina aminotransferasi (ALT) >3×ULN, aspartato aminotransferasi (AST) >3×ULN;
    4. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2;

15. Anamnesi o attuali risultati positivi dei test sierici virologici:

    1. positivo all'antigene di superficie dell'epatite B o positivo all'anticorpo centrale dell'epatite B e HBV-DNA superiore al limite di rilevamento;
    2. Positivo agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV);
    3. Positivo per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
    4. Coloro che sono positivi agli anticorpi del treponema pallidum e necessitano di cure per l’infezione da sifilide.
16. Trattamento ricevuto con qualsiasi farmaco o dispositivo medico sperimentale in una sperimentazione clinica entro 3 mesi prima dello screening;
17. Test di gravidanza positivo durante il periodo di screening; Donne che allattano;
18. Il ricercatore ha valutato coloro che presentavano altri fattori che li rendevano inadatti alla partecipazione allo studio