Un estudio clínico de fase II aleatorizado, doble ciego y controladora con placebo para evaluar la seguridad, tolerabilidad, eficacia y perfil farmacocinético de la inyección de genakumab en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a enfermedad del tejido conectivo

Criterios de inclusión:

1. Quienes voluntariamente firmen el consentimiento informado y puedan completar el experimento según el plan;
2. Edad entre 18 y 75 años (incluidos los límites superior e inferior), tanto hombres como mujeres;
3. Artritis reumatoide (AR) diagnosticada según la clasificación del Colegio Americano de Reumatología (ACR)/Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) de 2010, o Esclerosis sistémica (ES) según la clasificación ACR/EULAR de 2013;
4. La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) se confirmó mediante TCAR dentro de los 12 meses previos a la detección.
5. FVC≥ 40% del valor esperado durante el período de selección;
6. DLCO (usando corrección de hemoglobina) ≥ 40% del valor esperado durante el período de detección;
7. Los pacientes pueden recibir 1 inmunosupresor y deben mantener una dosis estable durante 3 meses antes de la primera dosis y aceptar mantener una dosis estable durante al menos 6 meses después de la primera dosis;
8. Sujetos en edad fértil que no planean quedar embarazadas ni donar esperma/óvulos y aceptan utilizar un método anticonceptivo confiable durante el período de participación en este ensayo y dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis.

Criterio de exclusión:

1. Alérgico a medicamentos experimentales o agentes biológicos; Personas que hayan conocido previamente otras reacciones alérgicas graves;
2. Obstrucción de las vías respiratorias (FEV1/FVC <0,7 antes del uso de broncodilatador) u otras anomalías pulmonares consideradas clínicamente significativas por el investigador o antecedentes de asma;

3. Quienes hayan recibido alguno de los siguientes medicamentos o tratamientos:

   1. Recibir prednisona >15 mg/día o una dosis equivalente de glucocorticoide en las 2 semanas previas a la aleatorización;
   2. Recibir azatioprina, colchicina, D-penicilamina, sulfasalazina dentro de las 8 semanas anteriores a la aleatorización;
   3. recibió rituximab, tolizumab, nidanib, pirfenidona y otros tratamientos dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización; Se recibieron Abacil, inhibidores del TNF y otros agentes biológicos dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización; Se utilizaron tofaciib, tacrolimus, ciclosporina A y paraaminobenzoato de potasio durante 30 días o 5 semividas antes de la selección, lo que fuera mayor.
4. Combinado con otras enfermedades reumáticas, como miopatía inflamatoria idiopática, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, enfermedad mixta del tejido conectivo, vasculitis sistémica;

5. Hipertensión pulmonar significativa, que cumpla una de las siguientes condiciones:

   1. Evidencia clínica o ecocardiográfica previa de insuficiencia cardíaca derecha significativa;
   2. El cateterismo cardíaco derecho mostró índice cardíaco ≤ 2 l/min/m2;
   3. Hipertensión pulmonar que requiere tratamiento extraenteral con eprostol/traprostaciclina;
6. Tiene enfermedades hemorrágicas activas de órganos internos, o tiene una tendencia hemorrágica grave (como hemofilia, etc.), o está en tratamiento anticoagulante;
7. Hay infecciones que requieren control sistémico de medicamentos dentro de los 7 días previos al cribado; Diagnosticado con infección tuberculosa activa;
8. Haber recibido vacuna viva o atenuada dentro de los 3 meses anteriores a la selección, o planea recibir vacuna viva o atenuada durante el período del estudio; Vacunación contra COVID-19 dentro de las 2 semanas previas al cribado;
9. Terapia previa con células madre o cualquier tipo de trasplante de médula ósea; Trasplantes previos de órganos sólidos; Uso sistémico prolongado de glucocorticoides para otras enfermedades;
10. Hay antecedentes de inmunodeficiencia grave u otras enfermedades de inmunodeficiencia adquirida o congénita;
11. Historia de tumor maligno dentro de los 5 años anteriores a la detección;
12. Destinatarios de diálisis renal;

13. Presencia de las siguientes enfermedades cardíacas clínicamente significativas:

    1. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva crónica, nivel IV de la NYHA; Historia de fracción de eyección cardíaca (FE) <30% por ecocardiografía;
    2. En 3 meses se produjeron infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, miocarditis viral y embolia pulmonar; La revascularización coronaria se realizó a los 6 meses.
    3. Hay arritmias graves que requieren fármacos antiarrítmicos de clase Ia o III; Arritmias con síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular grado II tipo II o grado III y sin marcapasos implantado;
    4. Durante el período de detección, el electrocardiograma indicó un intervalo QTcF ≥ 480 ms (según la fórmula de corrección de Fridericia, donde QTcF = QT/RR ^ 0,33), o antecedentes de intervalo QTc prolongado;

14. Existen las siguientes anomalías en los valores de las pruebas de laboratorio durante el período de detección:

    1. Recuento de glóbulos blancos <3×109/L, recuento de neutrófilos <1,5×109/L;
    2. PLT<75×109/L;
    3. Bilirrubina total >1,5×LSN, alanina aminotransferasa (ALT) >3×LSN, aspartato aminotransferasa (AST) >3×LSN;
    4. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <60 ml/min/1,73 m2;

15. Historia o resultados positivos actuales de pruebas de virología sérica:

    1. antígeno de superficie de la hepatitis B positivo, o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B positivo y ADN-VHB superior al límite de detección;
    2. Anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivos;
    3. Positivo para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
    4. Aquellos que tienen anticuerpos positivos contra treponema pallidum y necesitan tratamiento para la infección por sífilis.
16. Recibió tratamiento con cualquier medicamento en investigación o dispositivo médico en un ensayo clínico dentro de los 3 meses anteriores a la evaluación;
17. Prueba de embarazo positiva durante el período de detección; Las mujeres en período de lactancia;
18. El investigador evaluó a aquellos que tenían otros factores que los hacían inadecuados para participar en el ensayo.