Um estudo clínico de fase II randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para avaliar a segurança, tolerabilidade, eficácia e perfil farmacocinético da injeção de genakumabe em pacientes com doença pulmonar intersticial associada à doença do tecido conjuntivo

Critério de inclusão:

1. Aqueles que assinam voluntariamente o consentimento informado e podem concluir o experimento de acordo com o plano;
2. Idade entre 18 e 75 anos (incluindo limites superior e inferior), tanto masculino quanto feminino;
3. Artrite reumatóide (AR) diagnosticada de acordo com a classificação do American College of Rheumatology (ACR)/Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR) de 2010, ou esclerose sistêmica (ES) de acordo com a classificação ACR/EULAR de 2013;
4. A doença pulmonar intersticial (DPI) foi confirmada por TCAR 12 meses antes da triagem.
5. CVF≥ 40% do valor esperado durante o período de triagem;
6. DLCO (usando correção de hemoglobina) ≥ 40% do valor esperado durante o período de triagem;
7. Os pacientes podem receber 1 imunossupressor e devem manter uma dose estável durante 3 meses antes da primeira dose e concordar em manter uma dose estável durante pelo menos 6 meses após a primeira dose;
8. Indivíduos em idade fértil que não planejam engravidar ou doar espermatozoides/óvulos e concordam em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​durante o período de participação neste estudo e dentro de 6 meses após a última dosagem.

Critério de exclusão:

1. Alérgico a medicamentos experimentais ou agentes biológicos; Pessoas que já conheceram outras reações alérgicas graves;
2. Obstrução das vias aéreas (VEF1/CVF<0,7 antes do uso do broncodilatador) ou outras anormalidades pulmonares consideradas clinicamente significativas pelo investigador ou história de asma;

3. Aqueles que receberam algum dos seguintes medicamentos ou tratamentos:

   1. Receber prednisona >15mg/dia ou dose equivalente de glicocorticóide nas 2 semanas anteriores à randomização;
   2. Receber azatioprina, colchicina, D-penicilamina, sulfassalazina 8 semanas antes da randomização;
   3. receberam rituximabe, tolizumabe, nidanibe, pirfenidona e outros tratamentos 6 meses antes da randomização; Abacil, inibidores de TNF e outros agentes biológicos foram recebidos 3 meses antes da randomização; Tofaciibe, tacrolimus, ciclosporina A e para-aminobenzoato de potássio foram usados ​​30 dias ou 5 meias-vidas antes da triagem, o que for mais antigo.
4. Combinado com outras doenças reumáticas, tais como miopatia inflamatória idiopática, lúpus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, doença mista do tecido conjuntivo, vasculite sistémica;

5. Hipertensão pulmonar significativa, atendendo a uma das seguintes condições:

   1. Evidência clínica ou ecocardiográfica prévia de insuficiência cardíaca direita significativa;
   2. O cateterismo cardíaco direito mostrou índice cardíaco ≤ 2 l/min/m2;
   3. Hipertensão pulmonar com necessidade de tratamento extraenteral com eprostol/traprostaciclina;
6. Existem doenças hemorrágicas ativas de órgãos internos, ou têm tendência a sangramento grave (como hemofilia, etc.), ou estão em tratamento anticoagulante;
7. Existem infecções que requerem controle medicamentoso sistêmico nos 7 dias anteriores à triagem; Diagnosticado com infecção tuberculosa ativa;
8. Receberam vacina viva ou atenuada nos 3 meses anteriores à triagem, ou planejam receber vacina viva ou atenuada durante o período do estudo; Vacinação contra COVID-19 nas 2 semanas anteriores ao rastreio;
9. Terapia prévia com células-tronco ou qualquer tipo de transplante de medula óssea; Transplantes anteriores de órgãos sólidos; Uso sistêmico prolongado de glicocorticóides para outras doenças;
10. Há história de imunodeficiência grave ou outras doenças de imunodeficiência adquirida ou congênita;
11. História de tumor maligno nos 5 anos anteriores ao rastreio;
12. Destinatários de diálise renal;

13. Presença das seguintes doenças cardíacas clinicamente significativas:

    1. História de insuficiência cardíaca congestiva crônica, nível IV da NYHA; História de fração de ejeção cardíaca (FE) < 30% pela ecocardiografia;
    2. Infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, miocardite viral e embolia pulmonar ocorreram em 3 meses; A revascularização coronária foi realizada em 6 meses.
    3. Existem arritmias graves que requerem medicamentos antiarrítmicos de classe Ia ou III; Arritmias com síndrome sinusal doente, bloqueio atrioventricular grau II tipo II ou grau III e sem marca-passo implantado;
    4. Durante o período de triagem, o eletrocardiograma indicou intervalo QTcF ≥ 480 ms (de acordo com a fórmula de correção de Fridericia, onde QTcF=QT/RR^0,33), ou história de intervalo QTc prolongado;

14. Existem as seguintes anormalidades nos valores dos testes laboratoriais durante o período de triagem:

    1. Contagem de leucócitos <3×109/L, contagem de neutrófilos <1,5×109/L;
    2. PLT<75×109/L;
    3. Bilirrubina total >1,5×ULN, alanina aminotransferase (ALT) >3×ULN, aspartato aminotransferase (AST) >3×ULN;
    4. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 60 ml/min/1,73m2;

15. História ou resultados positivos atuais de testes de virologia sérica:

    1. antígeno de superfície da hepatite B positivo, ou anticorpo central da hepatite B positivo e HBV-DNA superior ao limite de detecção;
    2. Anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) positivo;
    3. Positivo para anticorpos contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV);
    4. Aqueles que são positivos para anticorpos contra treponema pallidum e precisam de tratamento para infecção por sífilis.
16. Recebeu tratamento com qualquer medicamento ou dispositivo médico experimental em um ensaio clínico nos 3 meses anteriores à triagem;
17. Teste de gravidez positivo durante o período de triagem; Mulheres lactantes;
18. O investigador avaliou aqueles que tinham outros fatores que os tornavam inadequados para participação no estudo