Studio di BM230 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione:

Criteri di inclusione comuni (Fase Ia e Fase Ib) (Criteri da 1 a 9)

Per essere inclusi nello studio, i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Informati dello studio prima dell'inizio dello studio e firmare volontariamente il proprio nome e data sul modulo di consenso informato (ICF)
2. Uomini e donne di età ≥ 18 anni (al momento in cui viene ottenuto il consenso)
3. Punteggio ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) pari a 0 o 1
4. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi

5. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo, definita come:

   • Funzionalità del midollo osseo: emoglobina ≥ 90 g/L (non hanno ricevuto trasfusioni di sangue o trattamento con eritropoietina nei 14 giorni precedenti la prima dose); conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5×109/L (non hanno ricevuto un trattamento con fattore stimolante le colonie di granulociti o macrofagi nei 14 giorni precedenti la prima dose); conta piastrinica ≥ 100×109/L ((non hanno ricevuto trasfusione di piastrine, trombopoietina o trattamento con interleuchina-11 entro 14 giorni prima della prima dose)
   • Funzione di coagulazione: tempo di tromboplastina parziale attivata e rapporto internazionale normalizzato ≤ 1,5 × ULN
   • Funzionalità epatica (basata sull'intervallo normale nei siti): TBIL ≤ 1,5 × ULN se nessuna lesione(i) epatica(i) dimostrabile(i) (primaria o metastasi), o ≤ 3 × ULN in presenza di lesioni epatiche); ALT e AST ≤ 3 × ULN se nessuna lesione(i) epatica(i) dimostrabile(i) (primaria o metastasi), o ≤ 5 × ULN in presenza di lesione(i) epatica(i)
   • Funzione renale (basata sull'intervallo normale nei siti): creatinina ematica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina (CrCl) calcolata con la formula di Cockcroft-Gault ≥ 50 ml/min o CrCl nelle urine delle 24 ore ≥ 50 ml/min
   • Funzione cardiaca: LVEF ≥ 50%;
6. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare una forma contraccettiva altamente efficace e di non donare, o recuperare per uso personale, ovuli dal momento dello screening e durante tutto il periodo dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose dello studio farmaco; è necessario ottenere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima della prima dose. I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare una forma contraccettiva altamente efficace e di non congelare o donare lo sperma dal momento dello screening e durante tutto il periodo dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
7. In grado e disposto a rispettare le visite e le procedure del protocollo
8. Presentare espressione di HER2 (IHC 1+, 2+ o 3+) determinata mediante immunoistochimica o amplificazione di HER2 (report NGS che indica amplificazione di HER2) o (per NSCLC) mutazioni dell'esone 8, dell'esone 19 o dell'esone 20 di HER2

9. Disposto a fornire campioni di tessuto tumorale archiviati o freschi. I pazienti che non sono in grado di fornire campioni di tumore o che hanno campioni insufficienti possono essere idonei caso per caso dopo aver discusso con lo sponsor

   Criteri di inclusione aggiuntivi per la Fase Ia (criteri da 10 a 11)

10. Diagnosi patologicamente confermata di tumori solidi localmente avanzati o metastatici (BC, GC, CRC e NSCLC sono preferibili), per i quali il precedente trattamento standard si è rivelato inefficace o intollerabile, o non è disponibile alcun trattamento standard, o il paziente rifiuta il trattamento standard

11. Avere almeno una lesione target tumorale valutabile secondo RECIST versione 1.1. I pazienti nella coorte di titolazione accelerata non sono richiesti per la lesione bersaglio tumorale valutabile sopra menzionata

    Criteri di inclusione aggiuntivi per la Fase 1b (Criteri da 12 a 13)

12. Per i pazienti con BC:

    • Avere un BC avanzato/non resecabile o metastatico patologicamente documentato
    • Presentano progressione della malattia durante o dopo l'ultimo trattamento o intolleranza all'ultimo trattamento o per i quali non è disponibile alcun trattamento standard

    Per i pazienti con GC:

    • Avere un adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea avanzato/non resecabile o metastatico patologicamente documentato
    • Presentare progressione della malattia durante o dopo un precedente trattamento con almeno una linea di inibitori PD-(L)1 e/o chemioterapia in contesto metastatico

    Per i pazienti con CRC:

    • Avere un CRC avanzato/non resecabile o metastatico patologicamente documentato
    • Presentano progressione della malattia durante o dopo l'ultimo trattamento o intolleranza all'ultimo trattamento o per i quali non è disponibile alcun trattamento standard

    Per i pazienti con NSCLC:

    • Avere un NSCLC squamoso o non squamoso patologicamente documentato in stadio IIIB, IIIC o IV
    • Presentano una progressione della malattia durante o dopo un precedente trattamento anti-PD-(L)1 e chemioterapia a base di platino
13. Almeno una lesione target tumorale valutabile secondo RECIST versione 1.1

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri NON saranno inclusi nello studio:

Criteri comuni di esclusione (fase Ia e Ib) (criteri da 1 a 19)

1. Malattia autoimmune preesistente (ad eccezione dei pazienti con vitiligine) che necessita di trattamento con terapia immunosoppressiva sistemica per più di 28 giorni negli ultimi 3 anni o malattie da immunodeficienza clinicamente rilevanti (ad esempio, agammaglobulinemia o immunodeficienza congenita)
2. Tumori maligni primari multipli entro 3 anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma adeguatamente resecato, della malattia in situ trattata curativamente o di altri tumori solidi trattati curativamente (inclusi ma non limitati a cancro della tiroide adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice, cellule basali o squamose cancro della pelle o carcinoma duttale in situ della mammella trattato con chirurgia curativa)
3. Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o nel periodo di follow-up di uno studio interventistico

4. Periodo di washout insufficiente del precedente trattamento antitumorale prima della prima dose del prodotto sperimentale, definito come segue:

   • Trattamenti antineoplastici come chemioterapia, terapia biologica e immunoterapia entro 3 settimane prima della prima dose
   • Radioterapia per tumori entro 2 settimane prima della prima dose
   • Terapia endocrina per tumori entro 2 settimane prima della prima dose
   • Medicina erboristica cinese o medicina tradizionale cinese per indicazioni sui tumori entro 2 settimane prima della prima dose
   • Altri farmaci o trattamenti sperimentali entro 4 settimane prima della prima dose (il fluorouracile e i farmaci mirati a piccole molecole devono essere somministrati entro 2 settimane prima del primo utilizzo dei farmaci sperimentali o entro 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il periodo più breve)
5. Sono stati sottoposti a un intervento chirurgico maggiore (escluso quello diagnostico) entro 4 settimane prima della prima dose o si prevede che saranno sottoposti a un intervento chirurgico maggiore durante lo studio
6. Ha subito un trapianto di cellule staminali o un trapianto di organi

7. Ha ricevuto corticosteroidi sistemici (definiti come > 10 mg/die di prednisone o equivalente) o altra terapia immunosoppressiva entro 2 settimane prima della prima dose. Fanno eccezione a questo criterio:

   • Steroidi intranasali, per via inalatoria, topici, corticosteroidi topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezioni intra-articolari)
   • Steroidi sistemici a dosi fisiologiche come terapia sostitutiva (p. es., terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria)
   • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TC)
8. Ha ricevuto vaccini vivi entro 4 settimane prima della prima dose o intende ricevere vaccini vivi durante lo studio

9. Una storia di carcinomatosi leptomeningea; o esistenza di metastasi instabili del sistema nervoso centrale (SNC). La stabilità è definita come essere stato sottoposto a resezione chirurgica e/o radioterapia per metastasi al sistema nervoso centrale almeno 28 giorni prima della prima dose e soddisfare tutti i seguenti criteri dopo il completamento del trattamento:

   • Nessun sintomo neurologico, oppure i sintomi sono stabili e ≤ grado 1
   • Nessuna progressione delle lesioni trattate e nessuna nuova lesione entro 28 giorni prima della prima dose mediante scansione TC potenziata o risonanza magnetica (MRI)
   • Lieve edema cerebrale all'imaging durante lo screening, ma che non richiede corticosteroidi sistemici o farmaci anticonvulsivanti

10. Malattie cardiovascolari non controllate o clinicamente significative, incluse ma non limitate a:

    • Anamnesi di CHF sintomatico (classe II-IV della New York Heart Association [NYHA]) o qualsiasi evento di embolia arteriosa (ad esempio, infarto del miocardio, angina instabile, accidente cerebrovascolare e attacco ischemico transitorio) entro 6 mesi prima della prima dose
    • Ipertensione non controllata, definita come pressione arteriosa sistolica (PAS) >160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica (PAD) >100 mmHg dopo trattamento antipertensivo
    • Aritmia cardiaca grave che richiede trattamento
    • L'intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) è prolungato a > 470 ms
11. Emorragia attiva con significativo significato clinico
12. Liquido incontrollato nel terzo spazio (p. es., versamenti pleurici, ascite, versamenti pericardici) che richiede ripetuti drenaggi
13. Malattie sistemiche incontrollate o instabili, tra cui diabete mellito, cirrosi epatica, malattia polmonare interstiziale e malattia polmonare ostruttiva, a discrezione dello sperimentatore
14. Infezione non controllata che richiede terapia sistemica entro 1 settimana prima della prima dose
15. Virus attivo dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV), virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da sifilide. L'HBV attivo è definito come anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) o antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo e livello di HBV DNA superiore all'ULN nel sito dello studio; l'HCV attivo è definito come positività agli anticorpi dell'epatite C e livello di HCV RNA superiore all'ULN nel sito; l'HIV attivo è definito come anticorpo HIV positivo; la sifilide attiva è definita come test di laboratorio positivo per Treponema pallidum
16. Tossicità irrisolte derivanti da precedenti terapie antitumorali, definite come tossicità non ancora risolte al grado NCI CTCAE ≤1, al basale, o al livello specificato nei criteri di inclusione/esclusione ad eccezione di alopecia (qualsiasi grado), pigmentazione (qualsiasi grado) e neuropatia (grado ≤2). I pazienti con tossicità irreversibile (ad esempio, perdita dell'udito) che non si prevede ragionevolmente possa essere aggravata dal farmaco in studio possono essere arruolati previa discussione con lo sponsor
17. Una storia di gravi reazioni di ipersensibilità alle sostanze farmaceutiche, agli ingredienti inattivi nel prodotto farmaceutico o ad altri mAbs
18. Donne che allattano o sono in gravidanza come confermato da test di gravidanza eseguiti entro 7 giorni prima della prima dose
19. Qualsiasi malattia, condizione medica, disfunzione del sistema organico o situazione sociale, inclusa ma non limitata a malattia mentale o abuso di sostanze/alcool, ritenuta dallo sperimentatore probabile che possa interferire con la capacità del paziente di firmare il consenso informato, influisce negativamente sulla capacità del paziente cooperare e partecipare allo studio o compromettere l’interpretazione dei risultati dello studio