Estudo do BM230 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critérios de inclusão:

Critérios de inclusão comuns (Fase Ia e Fase Ib) (Critérios 1 a 9)

Os pacientes devem satisfazer todos os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

1. Informado do estudo antes do início do estudo e assinando voluntariamente seu nome e data no Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
2. Homens e mulheres ≥18 anos de idade (no momento em que o consentimento é obtido)
3. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1
4. Expectativa de vida ≥ 3 meses

5. Função adequada de órgãos e medula óssea, definida como:

   • Função da medula óssea: hemoglobina ≥ 90 g/L (não recebeu transfusão de sangue ou tratamento com eritropoietina nos 14 dias anteriores à primeira dose); contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5×109/L (não receberam tratamento com fator estimulador de colônias de granulócitos ou fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos nos 14 dias anteriores à primeira dose); contagem de plaquetas ≥ 100×109/L ((não recebeu transfusão de plaquetas, trombopoietina ou tratamento com interleucina-11 nos 14 dias anteriores à primeira dose)
   • Função de coagulação: tempo de tromboplastina parcial ativada e razão normalizada internacional ≤ 1,5 × LSN
   • Função hepática (com base na faixa normal nos locais): TBIL ≤ 1,5 × LSN se não houver lesão(ões) hepática(s) demonstrável(s) (primária(s) ou metástases), ou ≤ 3 × LSN na presença de lesão(ões) hepática(s); ALT e AST ≤ 3 × LSN se não houver lesão(ões) hepática(s) demonstrável(s) (primária(s) ou metástases), ou ≤ 5 × LSN na presença de lesão(ões) hepática(s)
   • Função renal (com base na faixa normal nos locais): creatinina sanguínea ≤ 1,5 × LSN, ou depuração de creatinina (CrCl) calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 50 mL/min, ou CrCl urinária de 24 horas ≥ 50 mL/min
   • Função cardíaca: FEVE ≥ 50%;
6. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar uma forma altamente eficaz de contracepção e não doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da triagem e durante todo o período do estudo, e por pelo menos 6 meses após a última dose do estudo medicamento; um teste de gravidez negativo deve ser obtido 7 dias antes da primeira dose. Pacientes do sexo masculino devem concordar em usar uma forma altamente eficaz de contracepção e não congelar ou doar esperma desde o momento da triagem e durante todo o período do estudo, e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo
7. Capaz e disposto a cumprir visitas e procedimentos protocolares
8. Ter expressão de HER2 (IHC 1+, 2+ ou 3+) determinada por imuno-histoquímica ou amplificação de HER2 (relatório NGS indicando amplificação de HER2) ou (para NSCLC) mutações no exon 8, exon 19 ou exon 20 de HER2

9. Disposto a fornecer amostras de tecido tumoral arquivadas ou frescas. Pacientes que não conseguem fornecer amostras de tumor ou que têm amostras insuficientes podem ser elegíveis caso a caso, após discussão com o patrocinador.

   Critérios de inclusão adicionais para a Fase Ia (Critérios 10 a 11)

10. Diagnóstico patologicamente confirmado de tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos (BC, GC, CRC e NSCLC são preferíveis), para os quais o tratamento padrão anterior provou ser ineficaz ou intolerável, ou nenhum tratamento padrão está disponível, ou o paciente recusa o tratamento padrão

11. Ter pelo menos uma lesão alvo tumoral avaliável de acordo com RECIST versão 1.1. Os pacientes na coorte de titulação acelerada não são necessários para a lesão alvo tumoral avaliável acima mencionada

    Critérios de inclusão adicionais para a Fase 1b (Critérios 12 a 13)

12. Para pacientes com BC:

    • Ter um BC avançado/irressecável ou metastático patologicamente documentado
    • Têm progressão da doença durante ou após o último tratamento ou intolerância ao último tratamento, ou para os quais não há tratamento padrão disponível

    Para pacientes com GC:

    • Ter um adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica avançado/irressecável ou metastático patologicamente documentado
    • Apresentar progressão da doença durante ou após tratamento prévio com pelo menos uma linha de inibidores PD-(L)1 e/ou quimioterapia sob quadro metastático

    Para pacientes com CCR:

    • Ter um CCR avançado/irressecável ou metastático documentado patologicamente
    • Têm progressão da doença durante ou após o último tratamento ou intolerância ao último tratamento, ou para os quais não há tratamento padrão disponível

    Para pacientes com CPNPC:

    • Ter um NSCLC escamoso ou não escamoso em estágio IIIB, IIIC ou IV patologicamente documentado
    • Apresentar progressão da doença durante ou após tratamento prévio com anti-PD-(L)1 e quimioterapia à base de platina
13. Pelo menos uma lesão alvo tumoral avaliável de acordo com RECIST versão 1.1

Critérios de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios NÃO serão incluídos no estudo:

Critérios de exclusão comuns (Fase Ia e Ib) (Critérios 1 a 19)

1. Doença autoimune preexistente (exceto pacientes com vitiligo) que necessitam de tratamento com terapia imunossupressora sistêmica por mais de 28 dias nos últimos 3 anos, ou doenças de imunodeficiência clinicamente relevantes (por exemplo, agamaglobulinemia ou imunodeficiência congênita)
2. Múltiplas malignidades primárias dentro de 3 anos, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado, doença in situ tratada curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente (incluindo, entre outros, câncer de tireoide tratado adequadamente, carcinoma in situ do colo do útero, células basais ou escamosas câncer de pele ou carcinoma ductal in situ da mama tratado com cirurgia curativa)
3. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou no período de acompanhamento de um estudo intervencionista

4. Período de eliminação insuficiente do tratamento anticâncer anterior antes da primeira dose do produto sob investigação, definido a seguir:

   • Tratamentos antineoplásicos, como quimioterapia, terapia biológica e imunoterapia, 3 semanas antes da primeira dose
   • Radioterapia para tumores dentro de 2 semanas antes da primeira dose
   • Terapia endócrina para tumores 2 semanas antes da primeira dose
   • Fitoterapia chinesa ou medicina tradicional chinesa para indicações tumorais dentro de 2 semanas antes da primeira dose
   • Outros medicamentos ou tratamentos em investigação dentro de 4 semanas antes da primeira dose (fluorouracil e medicamentos direcionados a moléculas pequenas devem ser administrados dentro de 2 semanas antes do primeiro uso dos medicamentos sob investigação ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais curto)
5. Foi submetido a uma grande cirurgia (não incluindo cirurgia de diagnóstico) nas 4 semanas anteriores à primeira dose ou deverá ser submetido a uma grande cirurgia durante o estudo
6. Submetido a transplante de células-tronco ou transplante de órgão

7. Recebeu corticosteroides sistêmicos (definidos como > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outra terapia imunossupressora 2 semanas antes da primeira dose. São exceções a este critério:

   • Esteroides tópicos intranasais, inalados, corticosteroides tópicos ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeções intra-articulares)
   • Esteroides sistêmicos em doses fisiológicas como terapia de reposição (por exemplo, terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária)
   • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada)
8. Recebeu quaisquer vacinas vivas 4 semanas antes da primeira dose ou pretende receber vacinas vivas durante o estudo

9. História de carcinomatose leptomeníngea; ou existência de metástases instáveis ​​no sistema nervoso central (SNC). A estabilidade é definida como ter sido submetido a ressecção cirúrgica e/ou radioterapia para metástases no SNC pelo menos 28 dias antes da primeira dose e atender a todos os seguintes critérios após a conclusão do tratamento:

   • Sem sintomas neurológicos ou os sintomas são estáveis ​​e ≤ grau 1
   • Nenhuma progressão das lesões tratadas e nenhuma lesão nova dentro de 28 dias antes da primeira dose por tomografia computadorizada aprimorada ou ressonância magnética (MRI)
   • Edema cerebral leve nos exames de imagem durante a triagem, mas sem necessidade de corticosteróides sistêmicos ou medicamentos anticonvulsivantes

10. Doenças cardiovasculares não controladas ou clinicamente significativas, incluindo, mas não limitadas a:

    • História de ICC sintomática (classe II-IV da New York Heart Association [NYHA]) ou qualquer evento de embolia arterial (por exemplo, infarto do miocárdio, angina instável, acidente cerebrovascular e ataque isquêmico transitório) nos 6 meses anteriores à primeira dose
    • Hipertensão não controlada, definida como pressão arterial sistólica (PAS) >160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) >100 mmHg após tratamento anti-hipertensivo
    • Arritmia cardíaca grave que requer tratamento
    • O intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) é prolongado para > 470 ms
11. Hemorragia ativa com significado clínico significativo
12. Líquido não controlado do terceiro espaço (por exemplo, derrame pleural, ascite, derrame pericárdico) que requer drenagem repetida
13. Doenças sistêmicas não controladas ou instáveis, incluindo diabetes mellitus, cirrose hepática, doença pulmonar intersticial e doença pulmonar obstrutiva, a critério do investigador
14. Infecção não controlada que requer terapia sistêmica dentro de 1 semana antes da primeira dose
15. Vírus ativo da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção por sífilis. O HBV ativo é definido como anticorpo central da hepatite B (HBcAb) ou antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e nível de DNA do HBV acima do LSN no local do estudo; HCV ativo é definido como anticorpo positivo para hepatite C e nível de RNA do HCV acima do LSN no local; HIV ativo é definido como anticorpo HIV positivo; sífilis ativa é definida como teste laboratorial positivo para Treponema pallidum
16. Toxicidades não resolvidas de terapia anticâncer anterior, definidas como toxicidades ainda não resolvidas para Grau NCI CTCAE ≤1, linha de base ou o nível especificado nos critérios de inclusão/exclusão, com exceção de alopecia (qualquer grau), pigmentação (qualquer grau) e periférico neuropatia (Grau ≤2). Pacientes com toxicidade irreversível (por exemplo, perda auditiva) que não se espera que seja agravada pelo medicamento do estudo podem ser inscritos após discussão com o patrocinador
17. História de reações de hipersensibilidade graves às substâncias medicamentosas, ingredientes inativos do medicamento ou outros mAbs
18. Mulheres que estão amamentando ou grávidas, conforme confirmado por testes de gravidez realizados 7 dias antes da primeira dose
19. Qualquer doença, condição médica, disfunção de sistema orgânico ou situação social, incluindo, mas não se limitando a, doença mental ou abuso de substâncias/álcool, considerada pelo investigador como passível de interferir na capacidade do paciente de assinar o consentimento informado, afetar adversamente a capacidade do paciente cooperar e participar do estudo ou comprometer a interpretação dos resultados do estudo