Estudio de BM230 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión comunes (Fase Ia y Fase Ib) (Criterios 1 a 9)

Los pacientes deben cumplir todos los criterios siguientes para ser incluidos en el estudio:

1. Informado del estudio antes del inicio del estudio y firma voluntariamente su nombre y fecha en el formulario de consentimiento informado (FCI)
2. Hombres y mujeres ≥18 años (al momento de obtener el consentimiento)
3. Puntuación del estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG PS) de 0 o 1
4. Esperanza de vida ≥ 3 meses

5. Función adecuada de órganos y médula ósea, definida como:

   • Función de la médula ósea: hemoglobina ≥ 90 g/L (no haber recibido transfusión de sangre ni tratamiento con eritropoyetina dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis); recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/l (no ha recibido tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis); recuento de plaquetas ≥ 100×109/L ((no ha recibido transfusión de plaquetas, trombopoyetina o tratamiento con interleucina-11 dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis)
   • Función de coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activada y ratio normalizado internacional ≤ 1,5 × LSN
   • Función hepática (según el rango normal en los sitios): TBIL ≤ 1,5 × LSN si no hay lesiones hepáticas demostrables (primarias o metástasis), o ≤ 3 × LSN en presencia de lesiones hepáticas; ALT y AST ≤ 3 × LSN si no hay lesión hepática demostrable (primaria o metástasis), o ≤ 5 × LSN en presencia de lesión hepática
   • Función renal (según el rango normal en los sitios): creatinina en sangre ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina (CrCl) calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 50 ml/min, o CrCl en orina de 24 h ≥ 50 ml/min
   • Función cardíaca: FEVI ≥ 50%;
6. Las pacientes mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz y no donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la selección y durante todo el período del estudio, y durante al menos 6 meses después de la última dosis del estudio. droga; Se debe obtener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis. Los pacientes masculinos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz y no congelar ni donar esperma desde el momento de la selección y durante todo el período del estudio, y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
7. Capaz y dispuesto a cumplir con las visitas y procedimientos de protocolo.
8. Tener la expresión de HER2 (IHC 1+, 2+ o 3+) determinada mediante inmunohistoquímica o amplificación de HER2 (informe NGS que indica amplificación de HER2) o (para NSCLC) mutaciones del exón 8, exón 19 o exón 20 de HER2.

9. Dispuesto a proporcionar muestras de tejido tumoral frescas o archivadas. Los pacientes que no pueden proporcionar muestras de tumores o que no tienen muestras suficientes pueden ser elegibles caso por caso después de discutirlo con el patrocinador.

   Criterios de inclusión adicionales para la Fase Ia (Criterios 10 a 11)

10. Diagnóstico patológicamente confirmado de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos (son preferibles BC, GC, CRC y NSCLC), para los cuales el tratamiento estándar previo ha demostrado ser ineficaz o intolerable, o no hay un tratamiento estándar disponible, o el paciente rechaza el tratamiento estándar.

11. Tener al menos una lesión tumoral evaluable según RECIST versión 1.1. Los pacientes de la cohorte de titulación acelerada no son necesarios para la lesión objetivo del tumor evaluable mencionada anteriormente.

    Criterios de inclusión adicionales para la Fase 1b (Criterios 12 a 13)

12. Para pacientes con BC:

    • Tener un BC avanzado/irresecable o metastásico patológicamente documentado
    • Tiene progresión de la enfermedad durante o después del último tratamiento o intolerancia al último tratamiento, o para la cual no hay un tratamiento estándar disponible

    Para pacientes con GC:

    • Tiene un adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica avanzado/irresecable o metastásico patológicamente documentado.
    • Tiene progresión de la enfermedad durante o después de un tratamiento previo con al menos una línea de inhibidores de PD-(L)1 y/o quimioterapia en un entorno metastásico.

    Para pacientes con CCR:

    • Tener un CCR avanzado/irresecable o metastásico patológicamente documentado.
    • Tiene progresión de la enfermedad durante o después del último tratamiento o intolerancia al último tratamiento, o para la cual no hay un tratamiento estándar disponible

    Para pacientes con NSCLC:

    • Tener un NSCLC escamoso o no escamoso en estadio IIIB, IIIC o IV patológicamente documentado
    • Tiene progresión de la enfermedad durante o después de un tratamiento previo anti-PD-(L)1 y quimioterapia basada en platino.
13. Al menos una lesión diana tumoral evaluable según RECIST versión 1.1

Criterios de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios NO serán incluidos en el estudio:

Criterios de exclusión comunes (Fase Ia y Ib) (Criterios 1 a 19)

1. Enfermedad autoinmune preexistente (excepto pacientes con vitiligo) que necesiten tratamiento con terapia inmunosupresora sistémica durante más de 28 días en los últimos 3 años, o enfermedades de inmunodeficiencia clínicamente relevantes (p. ej., agammaglobulinemia o inmunodeficiencia congénita)
2. Múltiples neoplasias malignas primarias en un plazo de 3 años, excepto cáncer de piel no melanoma adecuadamente resecado, enfermedad in situ tratada curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente (incluidos, entre otros, cáncer de tiroides tratado adecuadamente, carcinoma in situ de cuello uterino, cáncer de células basales o escamosas). cáncer de piel o carcinoma ductal in situ de mama tratado con cirugía curativa)
3. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o en el período de seguimiento de un estudio intervencionista.

4. Período de lavado insuficiente del tratamiento anticancerígeno previo antes de la primera dosis del producto en investigación, definido de la siguiente manera:

   • Tratamientos antineoplásicos como quimioterapia, terapia biológica e inmunoterapia dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis.
   • Radioterapia para tumores dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
   • Terapia endocrina para tumores dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
   • Medicina herbaria china o medicina tradicional china para indicaciones de tumores dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
   • Otros medicamentos o tratamientos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (el fluorouracilo y los medicamentos dirigidos a moléculas pequeñas deben administrarse dentro de las 2 semanas anteriores al primer uso de los medicamentos en investigación o dentro de las 5 vidas medias del medicamento, lo que sea más corto)
5. Se sometió a una cirugía mayor (sin incluir la cirugía de diagnóstico) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o se espera que se someta a una cirugía mayor durante el estudio.
6. Se ha sometido a un trasplante de células madre o de órganos.

7. Recibió corticosteroides sistémicos (definidos como > 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otra terapia inmunosupresora dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis. Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Esteroides tópicos intranasales, inhalados, corticosteroides tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyecciones intraarticulares)
   • Esteroides sistémicos en dosis fisiológicas como terapia de reemplazo (p. ej., terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria)
   • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
8. Recibió alguna vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o tiene la intención de recibir vacunas vivas durante el estudio.

9. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea; o existencia de metástasis inestables en el sistema nervioso central (SNC). La estabilidad se define como haberse sometido a resección quirúrgica y/o radioterapia para metástasis en el SNC al menos 28 días antes de la primera dosis y cumplir con todos los siguientes criterios después de completar el tratamiento:

   • No hay síntomas neurológicos o los síntomas son estables y ≤ grado 1
   • No hay progresión de las lesiones tratadas ni lesiones nuevas dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis mediante tomografía computarizada mejorada o resonancia magnética (IRM)
   • Edema cerebral leve en las imágenes durante el cribado, pero que no requiere corticosteroides sistémicos ni fármacos anticonvulsivos

10. Enfermedades cardiovasculares no controladas o clínicamente significativas, que incluyen, entre otras:

    • Antecedentes de ICC sintomática (clase II-IV de la New York Heart Association [NYHA]) o cualquier evento de embolia arterial (p. ej., infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis
    • Hipertensión no controlada, definida como presión arterial sistólica (PAS) >160 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) >100 mmHg después del tratamiento antihipertensivo.
    • Arritmia cardíaca grave que requiere tratamiento.
    • El intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) se prolonga a > 470 ms
11. Hemorragia activa con importante importancia clínica.
12. Líquido no controlado del tercer espacio (p. ej., derrame pleural, ascitis, derrame pericárdico) que requiere drenaje repetido
13. Enfermedades sistémicas no controladas o inestables, incluidas diabetes mellitus, cirrosis hepática, enfermedad pulmonar intersticial y enfermedad pulmonar obstructiva, a criterio del investigador.
14. Infección no controlada que requiere terapia sistémica dentro de 1 semana antes de la primera dosis
15. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o la sífilis. El VHB activo se define como anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) o antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo y un nivel de ADN del VHB por encima del LSN en el sitio del estudio; El VHC activo se define como anticuerpos contra la hepatitis C positivos y un nivel de ARN del VHC por encima del LSN en el sitio; el VIH activo se define como anticuerpos positivos contra el VIH; La sífilis activa se define como prueba de laboratorio positiva para Treponema pallidum.
16. Toxicidades no resueltas de terapias anticancerígenas previas, definidas como toxicidades aún no resueltas al grado NCI CTCAE ≤1, valor inicial o al nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión, con excepción de alopecia (cualquier grado), pigmentación (cualquier grado) y periférica. neuropatía (Grado ≤2). Los pacientes con toxicidad irreversible (p. ej., pérdida de audición) que razonablemente no se espera que se agrave con el fármaco del estudio pueden inscribirse después de discutirlo con el patrocinador.
17. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a los fármacos, ingredientes inactivos del fármaco u otros mAb
18. Mujeres en período de lactancia o embarazadas, según lo confirmado mediante pruebas de embarazo realizadas dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.
19. Cualquier enfermedad, afección médica, disfunción de sistemas orgánicos o situación social, incluidas, entre otras, enfermedades mentales o abuso de sustancias/alcohol, que el investigador considere que puede interferir con la capacidad del paciente para firmar el consentimiento informado o afectar negativamente la capacidad del paciente. cooperar y participar en el estudio, o comprometer la interpretación de los resultados del estudio