Identificazione della neuropatia periferica indotta dalla chemioterapia (NEURO-BREAC)

La radioterapia adiuvante è una procedura standard a seguito di un intervento chirurgico di conservazione del seno per carcinoma mammario non metastatico. A seconda dello stadio del tumore e di altri fattori di rischio, la radioterapia può essere indicata anche dopo la mastectomia. Un numero considerevole di questi pazienti riceve una chemioterapia pre o postoperatoria prima del loro corso di irradiazione. Questi regimi includono generalmente taxani (paclitaxel o docetaxel), che sono noti per essere associati a un notevole rischio di neuropatia periferica indotta dalla chemioterapia (CIPN). I sintomi di CIPN da moderati a gravi sono definiti rispettivamente come attività strumentali e di auto-cura della vita quotidiana. Pertanto, la CIPN da moderata a grave può essere piuttosto onerosa per i pazienti affetti. Abbiamo anche preoccupazioni che tale CIPN distale potrebbe anche interferire con l'integrità dermica nel sito delle radiazioni attraverso una neuropatia autonomica più diffusa con una ridotta attività sudomotoria. Secondo tre articoli di revisione, non esiste un trattamento profilattico efficace per prevenire la neuropatia periferica (PNP) in generale. Inoltre, le opzioni di trattamento per il PNP esistente sono molto limitate. L'unico agente dimostrato di essere efficace per migliorare i sintomi del PNP in uno studio di fase 3 è la duloxetina, una serotonina un inibitore del doppio assorbimento di Nor-Epinefrina. Inoltre, la fisioterapia può contribuire a mantenere o migliorare la funzione dell'andatura del paziente. Considerando queste opzioni limitate, sembra importante conoscere i fattori di rischio di PNP da moderato a grave, incluso CIPN. Questa conoscenza può aiutare a identificare i pazienti che possono beneficiare di regimi di chemioterapia più personalizzati, inoltre, un attento monitoraggio durante il trattamento è importante per essere in grado di adattare il regime della chemioterapia neurotossica molto presto dopo i primi sintomi del CIPN. Un sistema di punteggio è stato sviluppato dai membri del nostro gruppo, che si basa su sintomi e segni di autoesame riportati dal paziente. A seconda del numero e della gravità dei sintomi identificati dagli stessi partecipanti allo studio (autovalutazione) con l'aiuto di un tracker di neuropatia, si ottiene un punteggio compreso tra 0 e 44 punti.

Prima di questo studio, i pazienti avevano ricevuto chemioterapia a base di taxane neoadiuvante o adiuvante. Ai pazienti verrà chiesto di completare l'autovalutazione dei sintomi e dei segni di neuropatia con l'aiuto di un tracker di neuropatia. Quali domande sintomi di qualità, gravità e distribuzione e guidano l'utente attraverso una valutazione sistematica del pink pin da un ago e vibrazioni dal cellulare a livelli successivi dalle dita dei piedi al ginocchio su entrambe le gambe. Infine, la forza di estensione o entrambe le dita grandi saranno autovalutate dal partecipante. L'auto-esame si basa sulla struttura del punteggio della neuropatia precoce dello Utah. Dopo il completamento dell'autovalutazione di CIPN, ai pazienti verrà chiesto di completare un questionario sulla loro soddisfazione per il sistema di punteggio.

L'obiettivo principale dello studio è identificare il punteggio di taglio ottimale di un sistema di punteggio per discriminare tra CIPN da moderato a grave e nessun CIPN nei sopravvissuti al cancro al seno. La valutazione verrà eseguita nei partecipanti allo studio, che in base all'esame fisico standard e alla storia medica erano precedentemente classificati per avere una CIPN no o da moderata a grave. I valori specifici del paziente rappresentano le unità fondamentali per ulteriori analisi statistiche. Prima di tutto, la sensibilità e la specificità saranno stimate per ogni possibile valore di taglio del sistema di punteggio. La curva caratteristica operativa del ricevitore (ROC) viene utilizzata per mostrare in modo grafico la connessione tra sensibilità e specificità. È definito come il diagramma di sensibilità rispetto a 1 specificità (tasso falso positivo) attraverso variazioni variabili. Una curva ROC corrispondente a una maggiore capacità discriminante del sistema di punteggio si trova più vicino all'angolo in alto a sinistra. L'area sotto la curva (AUC) riassume l'intera posizione della curva ROC. L'AUC è una misura efficace e combinata della sensibilità e della specificità che descrive la validità intrinseca dell'utilità del test in generale, in cui un'area maggiore significa un test più utile. Se AUC = 1 il punteggio di cut-off è perfetto nella differenziazione tra soggetti con CIPN da moderato a grave e senza CIPN. Ciò accade quando la distribuzione dei valori del punteggio per i soggetti con e senza eventi non si sovrappongono. Al contrario, AUC = 0,5 significa che il sistema di punteggio non funziona meglio del caso. Una guida approssimativa per classificare l'accuratezza di un test diagnostico è il tradizionale sistema di punti accademici (AUCS di 0,5-0,6 = fail; 0,6-0,7 scarso; 0,7-0,8 = giusto, 0,8-0,9 = buono e 0,9-1 = eccellente). Pertanto, qualsiasi punteggio che porta a un AUC al massimo 0,7 sarà valutato insufficientemente utile e non è considerato degno di essere perseguiti. Sulla base di questa definizione, il seguente sistema di ipotesi sarà sottoposto a analisi statistiche:

H0: AUC = 0,7 contro H1: AUC ≠ 0,7. Verranno applicati metodi non parametrici per la stima e il test dell'AUC usando l'approssimazione normale delle proprietà asintotiche dell'AUC con errori standard. Tecnicamente, la procedura logistica SAS (SAS Institute Inc.) con l'istruzione RocContrast può essere utilizzata per stimare l'AUC e il suo limite di confidenza al 95% e per fornire il valore p per il test sopra menzionato. Viene prespecificato un livello di significatività del 10% a due lati. Se si raggiunge il significato statistico dell'AUC, verrà stabilito il punteggio più informativo (ottimale) per prevedere il CIPN. Sulla base di discussioni con vari esperti, l'ottimalità è definita come un valore di taglio del punteggio con una sensibilità di almeno il 90% e una specificità di almeno l'80%. Oltre a questa selezione visiva di un valore di taglio adatto, l'indice Youden (Sensibilità + Specificità-1) verrà applicato per proporre un valore di cut-off ottimale per ulteriori considerazioni. Come ulteriore analisi di sensibilità, la relazione tra tertili dei punteggi e l'incidenza di CIPN da moderato a grave verrà testata statisticamente usando un test non parametrico per differenze ordinate tra i gruppi di valori di punteggio. Verifica l'ipotesi nulla globale che la distribuzione della variabile di risposta non differisca tra i tertili. Il test è progettato per rilevare alternative delle differenze ordinate, il che significa che l'incidenza di CIPN da moderata a grave aumenta con i terzili dei valori di punteggio. In addition, the impact of potential risk factors including smoking history, diabetes, hypertension, autoimmune disease, significant cardiovascular disease, treatment with beta-blockers, age, gender, body mass index, Karnofsky performance score, tumor stage, histology, type of surgery, timing of chemotherapy (neoadjuvant, adjuvant), and type of chemotherapy on the occurrence of moderate to severe CIPN will be evaluated using the Chi-quadrato o il test esatto del pescatore.

L'obiettivo secondario è la soddisfazione per il sistema di punteggio, che sarà valutato dopo il completamento dell'autovalutazione dei sintomi e dei segni di CIPN da parte dei partecipanti allo studio che utilizzano il tracker della neuropatia. L'analisi statistica consiste nel presentare le rispettive proporzioni. In caso di tasso di insoddisfazione> 20%, il sistema di punteggio richiede modifiche prima di poter essere utilizzato in studi futuri. In caso di tasso di insoddisfazione> 40%, il sistema di punteggio non sarà considerato non utile.