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Valutazione della sicurezza e dell'efficacia dell'Ang-(1-7) per migliorare la funzione cognitiva nei partecipanti sottoposti a CABG

29 maggio 2025 aggiornato da: University of Arizona

Una valutazione randomizzata, controllata con placebo, in doppio cieco della sicurezza e dell'efficacia dell'angiotensina 1-7 (Ang-(1-7)) per migliorare la funzione cognitiva nei partecipanti sottoposti a intervento di bypass coronarico (CABG).

L'innesto di bypass coronarico (CABG) è una procedura chirurgica nota per essere associata a deterioramento cognitivo. I meccanismi del deterioramento cognitivo sono complessi ma possono includere un'ossigenazione insufficiente e un'infiammazione dovuta all'esposizione al circuito di bypass. Attualmente non esistono terapie approvate per la prevenzione o il trattamento del deterioramento cognitivo in questi pazienti.

Un piccolo peptide, Angiotensin-(1-7) [Ang-(1-7)], è noto per ridurre l'infiammazione nel cervello nei modelli animali. I primi studi sugli esseri umani hanno dimostrato che è sicuro. Questo peptide è prodotto naturalmente dal corpo e ha effetti antinfiammatori e vasodilatatori. Gli investigatori ritengono che Ang-(1-7) possa essere in grado di aiutare a ridurre il rischio di disfunzione cognitiva nei pazienti sottoposti a CABG.

L'obiettivo di questo progetto è esplorare gli effetti del peptide sperimentale Angiotensin-(1-7) (Ang-(1-7) in pazienti sottoposti a chirurgia elettiva di CABG per determinarne la sicurezza e l'efficacia nel prevenire la disfunzione cognitiva nei pazienti sottoposti a CABG.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Fino a 104 partecipanti (età 60-80) sottoposti a intervento chirurgico CABG elettivo presso il Banner University Medical Center di Tucson, AZ o presso il Suburban Hospital/NIH Clinical Center di Bethesda, MD, saranno arruolati in questo studio randomizzato, controllato con placebo, doppio- studio in cieco dell'angiotensina-(1-7). Saranno esclusi i soggetti che hanno un disturbo neurologico, dell'apprendimento o psichiatrico preoperatorio. Inoltre, un gruppo simultaneo di 20 adulti di pari età sarà reclutato come gruppo di controllo neuropsicologico e sarà sottoposto a test neuropsicologici al basale, il giorno 21 e il giorno 90.

Ai partecipanti verrà chiesto di sottoporsi a un processo di screening per confermare l'idoneità e per escludere depressione, demenza e controindicazioni alla risonanza magnetica. Prima della randomizzazione, le misure di base includeranno test neuropsicologici, risonanza magnetica cerebrale, questionari sulla qualità della vita, marcatori infiammatori e raccolta di campioni di DNA/RNA. I partecipanti saranno trattati per 21 giorni con una dose giornaliera di Ang-(1-7) sottocutaneo (100 mcg/kg/giorno) (n=60) o placebo (n=30). Queste misure verranno quindi ripetute al giorno 21 e al giorno 90. La risonanza magnetica verrà ripetuta solo al giorno 21.

Le misurazioni farmacocinetiche saranno ottenute prima della somministrazione di Ang-(1-7) o placebo e ogni ora per 6 ore dopo le prime 6 dosi. Il test del delirio si verificherà su base giornaliera dopo l'intervento chirurgico fino alla dimissione. Il livello sierico del farmaco in studio sarà ottenuto al giorno 21.

Infine, i soggetti saranno seguiti settimanalmente telefonicamente per tutte le 12 settimane dello studio.

  1. Obiettivo primario: valutare la sicurezza e la tollerabilità di 21 giorni di somministrazione sottocutanea (s.c.) una volta al giorno di Ang- (1-7) in partecipanti idonei sottoposti a intervento chirurgico elettivo di bypass coronarico (CABG) per la prima volta.

  2. Obiettivi secondari:

    1. Determinare la farmacocinetica di 21 giorni di trattamento con Ang-(1-7).
    2. Per determinare se 21 giorni di trattamento con 200 mcg/kg/giorno di Ang-(1-7) migliorano la funzione della memoria misurata come variazione delle prestazioni dal basale al follow-up su un punteggio composito composto da memoria, funzionamento esecutivo, linguaggio ed elaborazione velocità nel gruppo di trattamento con Ang-(1-7) rispetto ai controlli con placebo e ai controlli non chirurgici.
    3. Determinare se il trattamento con 200 mcg/kg/die di Ang-(1-7) riduce la lunghezza e la gravità del delirio postoperatorio misurate con il metodo di valutazione della confusione (CAM) da D2 a D7 (o dimissione) dopo l'intervento chirurgico rispetto al trattamento con il gruppo placebo .
    4. Per determinare se 21 giorni di trattamento con 200 mcg/kg/giorno di Ang-(1-7) migliorano i risultati auto-riportati dai partecipanti utilizzando strumenti di misurazione standardizzati del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) e delle attività strumentali della vita quotidiana (IADL).
    5. Per determinare se 21 giorni di trattamento con 200 mcg/kg/giorno di Ang-(1-7) determinano cambiamenti nell'ideazione e nel comportamento suicidario come valutato dalla Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
    6. Confrontare la mortalità e la morbilità postoperatorie a 90 giorni nel gruppo di trattamento con 200 mcg/kg/giorno di Ang-(1-7) con il gruppo placebo.
    7. Per determinare se 21 giorni di trattamento di 200 mcg/kg/giorno Ang-(1-7) riducono i cambiamenti osservabili postoperatori nell'anisotropia frazionaria cerebrale misurata mediante risonanza magnetica diffusa (MRI) rispetto al placebo.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

6

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Stati Uniti, 85006
        • Banner- University Medical Center Phoenix
      • Tucson, Arizona, Stati Uniti, 85724
        • University of Arizona Sarver Heart Center
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
        • National Institutes of Health
      • Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20814
        • Suburban Hospital
    • Virginia
      • Falls Church, Virginia, Stati Uniti, 22042
        • INOVA Heart & Vascular Research

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 60 anni a 80 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Partecipanti alla prima cardiochirurgia, maschi o femmine, adulti
  • Elettivo su pompa bypass coronarico (CABG)
  • Età 60-80
  • Consenso informato firmato
  • Punteggio Geriatric Depression Scale inferiore a o = 14 o Beck's Depression Inventory inferiore a o = 20
  • Punteggio > o = 25 al Mini-Mental State Examination (MMSE)

Criteri di esclusione:

  • Malattia cerebrovascolare recente (entro 60 giorni) con alterazioni neurologiche
  • Stato maligno o pre-maligno entro 5 anni, escluso il cancro della pelle non melanoma
  • Storia di disfunzione epatica con sequele in corso (inclusi, ma non limitati a, enzimi epatici > 2,5 volte il limite superiore o normale (ULN) allo screening).
  • Storia di disfunzione renale con sequele in corso (incluso ma non limitato a valore di creatinina > 2,5 mg/dL allo screening).
  • Malattia polmonare significativa (FEV1< 1,5 L, pO2 <70 in aria ambiente, pCO2 >45)
  • Presenza di qualsiasi malattia mentale grave che potrebbe influenzare l'interpretazione dei dati di efficacia, come la schizofrenia o il disturbo affettivo bipolare; qualsiasi condizione psichiatrica non trattata o instabile, inclusi disturbi depressivi o disturbi d'ansia.
  • Abuso di sostanze attive
  • Istruzione inferiore al grado 7 o incapacità di leggere ed eseguire la valutazione cognitiva.
  • Disturbo neurologico significativo che colpisce la memoria
  • Fibrillazione atriale incontrollata prima dell'intervento chirurgico
  • Uso concomitante di farmaci da prescrizione specifici per il miglioramento della memoria, inclusi integratori a base di erbe o naturali
  • Anestesia generale (definita come anestesia che richieda intubazione o supporto ventilatorio) entro 3 mesi prima della randomizzazione.
  • Bypass cardiopolmonare o toracotomia entro 2 anni prima della randomizzazione.
  • Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) che richiede ossigenoterapia.
  • Partecipanti che assumono farmaci immunosoppressori, come azatioprina, agenti chemioterapici, micofenolato, anticorpi monoclonali o più di 20 mg/die di prednisone, nei 3 mesi precedenti
  • Ricezione di qualsiasi agente o dispositivo sperimentale entro 30 giorni dallo screening
  • Controindicazione alla risonanza magnetica non limitata a peso o altezza anormalmente elevati per adattarsi allo scanner (foro 70 cm); Presenza di dispositivo/hardware incompatibile con l'imaging RM
  • Condizioni che causano grave anemia
  • Il partecipante sta praticando il Testimone di Geova
  • Maschi sessualmente attivi che non praticano un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico, a meno che non sia documentata azoospermia.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Triplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Angiotensina-(1-7)
Intervento: Farmaco: 200 mcg/kg/die iniettati per via sottocutanea una volta al giorno per 21 giorni
Droga: Angiotensina-(1-7)
Iniezione sottocutanea di 200 mcg/kg/die
Comparatore placebo: Placebo per Angiotensina-(1-7)
Intervento: placebo per angiotensina-(1-7) iniettato per via sottocutanea una volta al giorno per 21 giorni
Droga: Placebo per Angiotensina-(1-7)
Iniezione sottocutanea di Placebo

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dimostrare che la somministrazione giornaliera di Ang-(1-7) per 21 giorni nei partecipanti sottoposti a intervento di CABG per la prima volta è sicura ed efficace, come valutato dal numero di eventi avversi correlati di grado 3 o > e dal cambiamento del punteggio neuropsicologico composito fino al giorno 90.
Lasso di tempo: Fino al giorno 90

Gli eventi avversi (AE), inclusi gli eventi avversi gravi (SAE), saranno monitorati dal momento dell'arruolamento fino al giorno 90. Verrà tabulato il numero di AE, ritiri per AE e ritiri per altri motivi. Ulteriori valutazioni includono: livelli ematici sierici di Ang-(1-7) al giorno 1, giorno 3, giorno 5 o dimissione e giorno 21. Infine il monitoraggio della pressione arteriosa pre e post trattamento avverrà dal giorno 1 alla dimissione.

La variazione delle prestazioni sui punteggi compositi di memoria, funzionamento esecutivo, linguaggio e velocità di elaborazione nel braccio di trattamento rispetto al braccio placebo e ai controlli non chirurgici misurati in 3 punti temporali valuterà l'efficacia dell'Ang- (1-7) nel ridurre l'attività cognitiva postoperatoria compromissione nei pazienti con CABG.
Fino al giorno 90

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Cambiamento dimostrato nei punteggi dei componenti neuropsicologici valutati al basale, al giorno 21 e al giorno 90 nei bracci di trattamento e placebo.
Lasso di tempo: Fino al giorno 90
I punteggi dei componenti da analizzare includeranno Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) e Confusion Assessment Method (CAM), valutazione del funzionamento intellettivo generale (North American Adult Reading Test), memoria prospettica (MIST; Memory Intentions Test), Visual Paired Associates , Posizioni oggetto-spaziali, tre aree di funzioni esecutive tra cui l'aggiornamento (Keep Track), lo spostamento (Lettera-Numero) e l'inibizione (Stroop Colore-Parola) e la velocità psicomotoria (Deary Simple and Complex Reaction Times, Trials A e B) .
Fino al giorno 90
L'evidenza del cambiamento nell'anisotropia frazionaria dall'imaging del tensore di diffusione sulla risonanza magnetica cerebrale al basale rispetto al giorno 21 postoperatorio sarà valutata nei bracci di trattamento e placebo come misura dell'efficacia.
Lasso di tempo: Fino al giorno 21
La chirurgia CABG si tradurrà in cambiamenti osservabili nei volumi di materia grigia e nell'integrità della sostanza bianca misurata mediante imaging RM strutturale e di diffusione in tutti i partecipanti. Analoghe analisi di regressione multivariata basate su voxel verranno utilizzate per altre misure di risonanza magnetica, inclusi i volumi di sostanza grigia e bianca, la diffusione assiale e radiale e la perfusione ASL. I confronti tra pazienti CABG e controlli utilizzeranno il modello lineare generale in SPM8 con il gruppo (CABG, controlli) come fattore categorico e l'età come variabile di controllo centrata sulla media. Per la risonanza magnetica strutturale, anche l'ICV sarà incluso come covariata.
Fino al giorno 21
Cambiamento dimostrato in PBR28 VT/fP, una misura quantitativa della densità del recettore TSPO, in una regione di interesse cerebrale composita (ROI) derivata dall'imaging PET del cervello nei bracci di trattamento e placebo.
Lasso di tempo: Fino al giorno 21
PBR28 VT/fP sarà misurato in una regione di interesse (ROI) cerebrale composita, comprendente ROI automatiche etichettate anatomicamente, bilaterali mediali e laterali temporali, parietali, precuneus, prefrontali (Reiman, 2009) nei bracci di trattamento e placebo.
Fino al giorno 21
Associazioni dimostrate tra i risultati dei test neuropsicologici, i risultati della risonanza magnetica e il legame PBR28 in tutti i partecipanti.
Lasso di tempo: Fino al giorno 90
I risultati dei test neuropsicologici e i risultati della risonanza magnetica saranno analizzati per valutare le associazioni tra questi risultati e il legame PBR28. Inoltre, saranno misurati marcatori infiammatori sistemici, inclusi GM-CSF, IFNγ, IL-1 β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12 (p70), IL-13 e TNFa.
Fino al giorno 90

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Arizona

Collaboratori

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Suburban Hospital

Investigatori

  • Investigatore principale: Nancy K Sweitzer, MD, PhD, University of Arizona

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

20 luglio 2017

Completamento primario (Effettivo)

15 novembre 2022

Completamento dello studio (Effettivo)

15 novembre 2022

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

1 agosto 2017

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

14 agosto 2017

Primo Inserito (Effettivo)

17 agosto 2017

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

4 giugno 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

29 maggio 2025

Ultimo verificato

1 maggio 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • HL131014
  • 1U01HL131014-01A1 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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