PRISTINE - 子供の喘息処方を改善するための個別化されたアプローチ (PRISTINE)

喘息は、子供や若者によく見られる慢性疾患です。 たとえば、英国のすべての教室で平均 2 人の子供が影響を受けています。 初期治療は通常、British Thoracic Society (BTS) ガイドラインのステップ 1 でオンデマンドで使用されるサルブタモールで構成されます。 ステップ 2 では、ベクロメタゾンなどの吸入コルチコステロイドの定期的な使用から、通常の抗炎症「コントローラー」療法が開始されます。 吸入ステロイドによる治療効果は、通常、1日あたり約400マイクログラムのベクロメタゾン（または同等物）でピークに達します. ステップ 2 で喘息のコントロールが不十分な場合、サルメテロールなどの吸入長時間作用型 β2 アゴニスト (LABA)、またはモンテルカストなどのロイコトリエン受容体拮抗薬 (LTRA) が追加されるか、吸入コルチコステロイドが増量されます。これは、喘息管理の BTS ステップ 3 を表しています。

全体として、ステップ 3 で管理された喘息の小児では、サルメテロールは、ランダム化比較試験の設定でモンテルカストよりも優れた喘息コントロールを提供するようです。 しかし、実際には、個々の子供の喘息コントロールを改善するためのステップ 3 でのサルメテロールの有効性はかなり変動するようであり、一部の子供は日々の症状と悪化を経験し続けています.

1,182 人の英国の小児および若年成人 (4 ～ 22 歳) を対象としたこの研究では、定期的にサルメテロールを服用している人の 50% が 6 か月間にわたって喘息の増悪を経験し、18% が症状緩和のために少なくとも毎日サルブタモールの吸入を必要としました。 実際、研究者らは、定期的にサルメテロールを吸入コルチコステロイドと組み合わせて曝露した喘息患者の小児および若年成人において、β2 受容体遺伝子の Arg16 対立遺伝子の各コピーに関連する喘息発作のリスクが段階的に増加することを報告しました (1.7 倍)。 これにより、研究者は、サルメテロールがステップ3でモンテルカストよりも有効性が優れているという小児および若年成人の全集団に関する観察とは対照的に、感受性のあるArg16β2受容体遺伝子型を有する人々は、モンテルカストの追加により喘息のコントロールが改善される可能性があるという仮説を立てました。吸入コルチコステロイドに加えて、二次管理薬としてのサルメテロールではなく. そのため、研究者は、Arg16 ポリモーフィズムの 2 つのコピーを持つ子供たちをデータベースから特定することを選択しました [つまり、 潜在的に最大のリスクにさらされるであろうホモ接合型 Arg 遺伝子型 (全人口の約 15%)。 定期的なサルメテロールによる制御の悪化のメカニズムには、アゴニスト誘発性のダウンレギュレーションと気道β2受容体の脱共役に対するより大きな感受性、およびArg16遺伝子型における応答の関連する過敏性が含まれます。

したがって、研究者らは概念実証の無作為対照試験を実施し、Arg16 遺伝子型がホモ接合である遺伝的に感受性のある小児が、サルメテロールと比較してモンテルカストによる優れた長期喘息コントロールを経験するかどうかを判断しました。吸入ステロイド フルチカゾン。 この予備研究の目的は、個々の遺伝子型に基づく個別化医療が喘息関連の生活の質とコントロールを改善する可能性を裏付ける証拠を提供することでした。 この研究は 2013 年に発表されたもので、遺伝子型に基づく個別化医療に取り組む、喘息の子供を対象とした最初の前向きランダム化比較研究です。 この研究の結果は、ホモ接合性 Arg 16 遺伝子型を発現する子供において、サルメテロールと比較して、モンテルカストを吸入フルチカゾンに追加すると、喘息関連の生活の質と臨床症状が大幅に改善され、学校の欠席と吸入緩和剤の使用が減少したことを示しました。 サルメテロールと比較したモンテルカストの相対的な利点は、最初の 3 か月以内に明らかになり、1 年を通して持続しました。

その後、研究者はPubmedを使用してMedlineデータベースを検索し、サルメテロール（または他の長時間作用性ベータ2作動薬）とモンテルカスト（または他のロイコトリエン拮抗薬）の効果をArg / Gly変動のコンテキスト内で比較した他のランダム化比較試験を探しました。喘息。 研究は特定できませんでした。 特に、生活の質を研究した成人または子供の試験はありません。これは、喘息関連の障害のコンテキストで関心のある重要な結果であり、多くの場合、肺機能などの結果とは無関係です。 これは、個別化医療が 12 ～ 18 歳の生活の質と喘息のコントロールを改善するかどうかを判断する無作為化比較試験である、個別化医療喘息管理 (PACT) 研究の開発につながりました。 この試験の結果が公開されれば、この年齢層における個別化医療の有効性に関するより決定的な証拠が得られるでしょう。 しかし、喘息の小児（5～11歳）の若年層を対象とした試験はなく、個別化された医療クリニックが病院環境内で実現可能かどうかを判断する証拠はなく、この研究の必要性を強調しています.

喘息の小児の若年層（5～11歳）を対象とした試験はなく、個別化された医療クリニックが病院環境内で実現可能かどうかを判断する証拠はなく、この研究の必要性が強調されています.

この調査では、2 段階の作業が提案されており、2 つの主な目的があります。

1. フィージビリティスタディ: フィージビリティスタディを実施して、重要なパラメーター (アウトカムの標準偏差、採用および維持) を決定し、決定的な無作為化対照試験のデザインを知らせます。

   リサーチクエスチョン:

   1. 喘息の子供とその両親は、喘息のジェノタイピングと個別化管理の試験に募集され、無作為化されることをいとわないか?
   2. 保持の問題はありますか？ はいの場合、これらはどの段階で発生しましたか? 理由は何ですか？
   3. フォローアップデータは完全ですか？
   4. 介入 (ジェノタイピングと投薬) は十分な忠実度で実施できますか?
   5. 決定的なランダム化比較試験にスケールアップするための十分な証拠はありますか?
   6. 本格的なランダム化比較試験を実施するには、どのくらいのサンプルサイズが必要ですか?
   7. 安全性の問題や有害事象はありますか?
   8. パーソナライズされた喘息クリニックの運営に関連する費用はどのくらいですか?費用対効果は高いですか?
2. 質的側面: 喘息の子供のための個別化された喘息クリニックの受容性を評価する

リサーチクエスチョン:

1. 喘息の子供とその親は、ジェノタイピングと個別化されたアプローチをどの程度受け入れられるでしょうか? これは、従来の診療所の受容性に関する彼らの見解とどのように比較されますか?
2. 喘息の子供とその親が特に良いと思った、またはうまくいったジェノタイピングと個別化された医療クリニックの側面はありましたか?
3. 喘息の子供とその親が特に悪い、または難しいと思ったジェノタイピングと個別化された医療クリニックの側面はありましたか?
4. 喘息の子供とその親は、ジェノタイピングと個別化医療クリニックにどの程度満足していましたか?
5. ジェノタイピングと個別化医療クリニックは、通常のケアとどのように異なっていましたか?
6. 他の喘息の子供とその親が、ジェノタイピングと個別化医療クリニックに参加することを奨励するものは何ですか?
7. パーソナライズされたクリニックについて、参加者は何を変えるでしょうか?
8. ジェノタイピングと個別化医療クリニックは、子供とその親にどのような影響を与えましたか?
9. 測定されるべきで、測定されなかった結果はありましたか?
10. 関係する医療専門家はクリニックについてどう思いましたか? （一次医療と二次医療で）

受容性と影響を評価するための定性的な側面を備えた、ジェノタイピングおよび個別化医療と通常のケアの 2 群の無作為化比較実行可能性試験。

ジェノタイピングおよび個別化医療クリニックは、イギリスのブライトンにあるロイヤル アレクサンドラ チルドレンズ ホスピタルを拠点としています。 参加者は、医療専門家 (一次および二次医療) から研究チームに紹介されます。

介入と追跡期間は、参加者ごとに4か月続きます。 結果は、ベースラインと3か月で測定されます。