PRISINE – personalizovaný přístup ke zlepšení předepisování astmatu u dětí (PRISTINE)

Astma je časté chronické onemocnění u dětí a mladých lidí. Postihuje například průměrně dvě děti v každé třídě Spojeného království. Počáteční léčba se obvykle skládá ze salbutamolu používaného na vyžádání v kroku 1 pokynů British Thoracic Society (BTS). V kroku 2 začíná pravidelná protizánětlivá „kontrolní“ terapie pravidelným užíváním inhalačních kortikosteroidů, jako je beklomethason. Terapeutická účinnost inhalačních steroidů obvykle vrcholí kolem 400 mikrogramů beklometazonu (nebo ekvivalentu) denně. Při nedostatečné kontrole astmatu v kroku 2 se přidávají inhalační dlouhodobě působící β2 agonisté (LABA), jako je salmeterol, nebo antagonisté leukotrienových receptorů (LTRA), jako je montelukast, nebo se zvyšují inhalační kortikosteroidy; to představuje BTS krok 3 pro léčbu astmatu.

Celkově se zdá, že u dětí s astmatem zvládnutým v kroku 3 poskytuje salmeterol v rámci randomizované kontrolované studie lepší kontrolu astmatu než montelukast. V reálném životě se však účinnost salmeterolu v kroku 3 pro zlepšení kontroly astmatu u jednotlivých dětí jeví spíše proměnlivá a některé děti nadále pociťují každodenní symptomy a exacerbace.

V této studii s 1 182 britskými dětmi a mladými dospělými (4–22 let) mělo 50 % pacientů užívajících pravidelný salmeterol exacerbace astmatu po dobu 6 měsíců a 18 % potřebovalo inhalovat salbutamol alespoň denně ke zmírnění příznaků. Výzkumníci skutečně zaznamenali postupné zvýšení rizika astmatických záchvatů souvisejících s každou kopií alely Arg16 na genu pro β2 receptor (1,7krát) u astmatických dětí a mladých dospělých vystavených běžnému salmeterolu ve spojení s inhalačními kortikosteroidy. To vedlo výzkumníky k hypotéze, že na rozdíl od pozorování u celkové populace dětí a mladých dospělých, kde je salmeterol účinnější než montelukast v kroku 3, ti, kteří mají citlivý genotyp Arg16 β2 receptoru, mohou mít lepší kontrolu astmatu s přidáním montelukastu spíše než salmeterol jako kontrolní lék druhé volby, navíc k inhalačním kortikosteroidům. Jako takové se vyšetřovatelé rozhodli identifikovat z databáze ty děti se dvěma kopiemi polymorfismu Arg16 [tj. homozygotní genotyp Arg (~15 % celkové populace), který by byl potenciálně vystaven největšímu riziku]. Mechanismus horší kontroly s běžným salmeterolem zahrnuje větší náchylnost k agonistem indukované down-regulaci a odpojení β2 receptorů dýchacích cest a související subsenzitivitu odpovědi u genotypu Arg16.

Vyšetřovatelé proto provedli randomizovanou kontrolovanou studii proof-of-concept, aby určili, zda geneticky vnímavé děti s homozygotním genotypem Arg16 vykazují lepší dlouhodobou kontrolu astmatu pomocí montelukastu ve srovnání se salmeterolem, když se používá jako na míru šitá léčba druhé linie jako doplněk k léčbě. inhalační steroidní flutikason. Účelem této předběžné studie bylo poskytnout důkazy na podporu potenciálu personalizované medicíny založené na individuálním genotypu zlepšit kvalitu života a kontrolu související s astmatem. Tato studie byla publikována v roce 2013 a představuje první prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii u dětí s astmatem, která se zabývá personalizovanou medicínou založenou na genotypu. Výsledky této studie ukázaly, že u dětí s homozygotním genotypem Arg 16 ve srovnání se salmeterolem přidání montelukastu k inhalačnímu flutikasonu významně zlepšilo kvalitu života související s astmatem a klinické symptomy a zároveň snížilo absence ve škole a užívání inhalačních úlevových prostředků. Relativní přínos montelukastu ve srovnání se salmeterolem se projevil během prvních 3 měsíců a přetrvával po celý rok.

Následně výzkumníci použili Pubmed k prohledávání databáze Medline pro další randomizované kontrolované studie porovnávající účinky salmeterolu (nebo jiného dlouhodobě působícího beta2 agonisty) s montelukastem (nebo jiným antagonistou leukotrienu) v kontextu variace Arg/Gly u dětí s astma. Nebyly zjištěny žádné studie. Konkrétně neexistují žádné studie u dospělých ani dětí, které by studovaly kvalitu života, což je klíčový výsledek zájmu v kontextu postižení souvisejícího s astmatem a který často nesouvisí s výsledky, jako je funkce plic. To vedlo k vývoji studie Personalized Medicine for Asthma Control (PACT), randomizované kontrolované studie, která měla určit, zda personalizovaná medicína zlepšuje kvalitu života a kontrolu astmatu u 12-18letých. Výsledky této studie po zveřejnění poskytnou přesvědčivější důkazy o účinnosti personalizované medicíny v této věkové skupině. Chybí však studie u mladší věkové skupiny dětí s astmatem (5–11 let) a neexistují žádné důkazy, které by určovaly, zda je v nemocničním prostředí proveditelná klinika personalizované medicíny, což podtrhuje potřebu této studie.

Chybí studie u mladší věkové skupiny dětí s astmatem (5–11 let) a neexistují žádné důkazy, které by určovaly, zda je v nemocničním prostředí proveditelná klinika personalizované medicíny, což podtrhuje potřebu této studie.

Tento výzkum navrhuje dvě fáze práce a má dva hlavní cíle:

1. Studie proveditelnosti: Proveďte studii proveditelnosti za účelem stanovení důležitých parametrů (směrodatná odchylka výsledků, nábor a udržení) pro vytvoření definitivní randomizované kontrolované studie.

   Výzkumné otázky:

   1. Jsou děti s astmatem a jejich rodiče ochotni být přijati a randomizováni do studie genotypizace a personalizované léčby astmatu?
   2. Existují problémy s udržením? Pokud ano, v jakých fázích k nim došlo? Jaké byly důvody?
   3. Jsou následná data úplná?
   4. Může být intervence (genotypizace plus medikace) podána dostatečně věrně?
   5. Existují dostatečné důkazy pro rozšíření až na definitivní randomizovanou kontrolovanou studii?
   6. Jaká velikost vzorku je potřeba k plnému rozsahu randomizované kontrolované studie?
   7. Existují nějaké bezpečnostní problémy nebo nežádoucí události?
   8. Jaké jsou související náklady na provozování personalizované kliniky pro astma a je to nákladově efektivní?
2. Kvalitativní hledisko: Posoudit přijatelnost personalizované astmatické ambulance pro děti s astmatem

Výzkumné otázky:

1. Jak přijatelné považují děti s astmatem a jejich rodiče genotypizaci a personalizovaný přístup? Jak se to srovnává s jejich názory na přijatelnost konvenčních klinik?
2. Byl nějaký aspekt genotypizace a personalizované lékařské kliniky, o kterém si děti s astmatem a jejich rodiče mysleli, že je obzvláště dobrý nebo funguje dobře?
3. Byl nějaký aspekt genotypizace a personalizované lékařské kliniky, který děti s astmatem a jejich rodiče považovali za zvlášť špatný nebo obtížný?
4. Jak byly spokojené děti s astmatem a jejich rodiče s klinikou genotypizace a personalizované medicíny?
5. Jak se klinika genotypizace a personalizované medicíny lišila od běžné péče?
6. Co by povzbudilo ostatní děti s astmatem a jejich rodiče k účasti na klinice genotypizace a personalizované medicíny?
7. Co by účastníci změnili na personalizované klinice?
8. Jak klinika genotypizace a personalizované medicíny ovlivnila dítě a jejich rodiče?
9. Byly nějaké výsledky, které nebyly změřeny a které měly být?
10. Co si o klinice mysleli zúčastnění zdravotníci? (v primární a sekundární péči)

Dvouramenná, randomizovaná kontrolovaná studie proveditelnosti genotypizace a personalizované medicíny versus obvyklá péče s kvalitativním aspektem k posouzení přijatelnosti a dopadu.

Klinika genotypizace a personalizované medicíny sídlí v Royal Alexandra Children's Hospital v Brightonu v Anglii. Účastníky do výzkumného týmu odkáže jejich zdravotnický pracovník (primární a sekundární péče).

Intervence a období sledování bude trvat 4 měsíce na účastníka. Výsledky budou měřeny na začátku a za 3 měsíce.