PRISTINE – Personalisierter Ansatz zur Verbesserung der Asthma-Verschreibung bei Kindern (PRISTINE)

Asthma ist eine häufige chronische Erkrankung bei Kindern und Jugendlichen. Es betrifft zum Beispiel durchschnittlich zwei Kinder in jedem britischen Klassenzimmer. Die Anfangsbehandlung besteht normalerweise aus Salbutamol, das bei Bedarf gemäß Stufe 1 der Richtlinien der British Thoracic Society (BTS) verwendet wird. In Stufe 2 beginnt die regelmäßige entzündungshemmende „Kontroll“-Therapie mit der regelmäßigen Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden wie Beclomethason. Die therapeutische Wirksamkeit mit inhalativen Steroiden erreicht normalerweise einen Spitzenwert von etwa 400 Mikrogramm Beclomethason (oder Äquivalent) pro Tag. Bei unzureichender Asthmakontrolle in Stufe 2 werden inhalative langwirksame β2-Agonisten (LABA) wie Salmeterol oder Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten (LTRA) wie Montelukast hinzugefügt oder inhalative Kortikosteroide erhöht; dies entspricht BTS-Stufe 3 für das Asthma-Management.

Insgesamt scheint Salmeterol bei Kindern mit Asthma, die auf Stufe 3 behandelt wurden, im Rahmen einer randomisierten kontrollierten Studie eine bessere Asthmakontrolle zu bieten als Montelukast. Im wirklichen Leben scheint die Wirksamkeit von Salmeterol in Stufe 3 zur Verbesserung der Asthmakontrolle bei einzelnen Kindern jedoch ziemlich unterschiedlich zu sein, und einige Kinder leiden weiterhin unter alltäglichen Symptomen und Exazerbationen.

In dieser Studie mit 1182 britischen Kindern und jungen Erwachsenen (4-22 Jahre) kam es bei 50 % derjenigen, die regelmäßig Salmeterol einnahmen, über einen Zeitraum von 6 Monaten zu Asthmaexazerbationen, und 18 % benötigten Salbutamol zur Linderung der Symptome mindestens täglich zur Inhalation. Tatsächlich berichteten die Forscher über einen schrittweisen Anstieg des Risikos von Asthmaanfällen im Zusammenhang mit jeder Kopie des Arg16-Allels auf dem β2-Rezeptorgen (1,7-fach) bei asthmatischen Kindern und jungen Erwachsenen, die regelmäßig Salmeterol in Verbindung mit inhalativen Kortikosteroiden erhielten. Dies veranlasste die Forscher zu der Hypothese, dass im Gegensatz zu den Beobachtungen an der Gesamtpopulation von Kindern und jungen Erwachsenen, bei denen Salmeterol in Stufe 3 Montelukast in seiner Wirksamkeit überlegen war, diejenigen mit einem anfälligen Arg16-β2-Rezeptor-Genotyp durch die Zugabe von Montelukast eine bessere Asthmakontrolle erfahren könnten anstelle von Salmeterol als Second-Line-Controller-Medikament, zusätzlich zu inhalativen Kortikosteroiden. Daher entschieden sich die Ermittler dafür, aus der Datenbank jene Kinder mit zwei Kopien des Arg16-Polymorphismus [d.h. homozygoter Arg-Genotyp (∼15 % der Gesamtbevölkerung), der potenziell am stärksten gefährdet wäre]. Der Mechanismus für eine schlechtere Kontrolle mit normalem Salmeterol umfasst eine größere Anfälligkeit für eine durch Agonisten induzierte Herunterregulierung und Entkopplung von β2-Rezeptoren der Atemwege und eine damit verbundene Unterempfindlichkeit der Reaktion beim Arg16-Genotyp.

Die Forscher führten daher eine randomisierte kontrollierte Proof-of-Concept-Studie durch, um festzustellen, ob genetisch anfällige Kinder mit homozygotem Arg16-Genotyp eine überlegene langfristige Asthmakontrolle mit Montelukast im Vergleich zu Salmeterol erfahren, wenn es als maßgeschneiderte Zweitlinien-Controller-Therapie als Zusatztherapie verwendet wird inhaliertes Steroid Fluticason. Der Zweck dieser Vorstudie war es, Belege für das Potenzial einer personalisierten Medizin basierend auf dem individuellen Genotyp zu liefern, um die Asthma-bezogene Lebensqualität und -kontrolle zu verbessern. Diese Studie wurde 2013 veröffentlicht und stellt die erste prospektive randomisierte kontrollierte Studie bei Kindern mit Asthma dar, die sich mit personalisierter Medizin auf der Grundlage des Genotyps befasst. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass bei Kindern, die den homozygoten Arg 16-Genotyp exprimierten, die Zugabe von Montelukast zu inhaliertem Fluticason im Vergleich zu Salmeterol die Asthma-bezogene Lebensqualität und die klinischen Symptome signifikant verbesserte, während Schulabsenzen und die Verwendung von inhalativen Bedarfsmitteln reduziert wurden. Der relative Nutzen von Montelukast im Vergleich zu Salmeterol wurde innerhalb der ersten 3 Monate deutlich und hielt das ganze Jahr über an.

Anschließend verwendeten die Forscher Pubmed, um die Medline-Datenbank nach anderen randomisierten kontrollierten Studien zu durchsuchen, in denen die Wirkungen von Salmeterol (oder anderen langwirksamen Beta2-Agonisten) mit Montelukast (oder anderen Leukotrien-Antagonisten) im Zusammenhang mit Arg/Gly-Variationen bei Kindern mit verglichen wurden Asthma. Es konnten keine Studien identifiziert werden. Insbesondere gibt es keine Studien mit Erwachsenen oder Kindern, die die Lebensqualität untersucht haben, die ein wichtiger Endpunkt von Interesse im Zusammenhang mit asthmabedingter Behinderung ist und häufig keinen Bezug zu Endpunkten wie der Lungenfunktion hat. Dies führte zur Entwicklung der Personalised Medicine for Asthma Control (PACT)-Studie, einer randomisierten kontrollierten Studie, um festzustellen, ob personalisierte Medizin die Lebensqualität und Asthmakontrolle bei 12- bis 18-Jährigen verbessert. Die Ergebnisse dieser Studie werden nach ihrer Veröffentlichung schlüssigere Beweise für die Wirksamkeit der personalisierten Medizin in dieser Altersgruppe liefern. Es gibt jedoch keine Studien in einer jüngeren Altersgruppe von Kindern mit Asthma (5-11 Jahre) und keine Beweise dafür, ob eine Klinik für personalisierte Medizin innerhalb eines Krankenhausumfelds machbar ist, was die Notwendigkeit dieser Studie unterstreicht.

Es gibt keine Studien in einer jüngeren Altersgruppe von Kindern mit Asthma (5-11 Jahre) und keine Beweise dafür, ob eine Klinik für personalisierte Medizin innerhalb eines Krankenhausumfelds machbar ist, und dies unterstreicht die Notwendigkeit dieser Studie.

Diese Forschung schlägt zwei Arbeitsphasen vor und hat zwei Hauptziele:

1. Machbarkeitsstudie: Führen Sie eine Machbarkeitsstudie durch, um wichtige Parameter (Standardabweichung der Ergebnisse, Rekrutierung und Bindung) zu bestimmen, um das Design einer endgültigen randomisierten kontrollierten Studie zu informieren

   Forschungsfragen:

   1. Sind Kinder mit Asthma und ihre Eltern bereit, für eine Studie zur Genotypisierung und personalisierten Behandlung von Asthma rekrutiert und randomisiert zu werden?
   2. Gibt es Aufbewahrungsprobleme? Wenn ja, in welchen Stadien sind diese aufgetreten? Was waren die Gründe?
   3. Sind die Folgedaten vollständig?
   4. Kann die Intervention (Genotypisierung plus Medikation) mit ausreichender Genauigkeit durchgeführt werden?
   5. Gibt es ausreichende Evidenz für die Aufstockung auf eine definitive randomisierte kontrollierte Studie?
   6. Welche Stichprobengröße ist erforderlich, um eine randomisierte kontrollierte Studie in vollem Umfang durchzuführen?
   7. Gibt es Sicherheitsprobleme oder unerwünschte Ereignisse?
   8. Was sind die damit verbundenen Kosten für den Betrieb einer personalisierten Asthmaklinik und ist sie kosteneffektiv?
2. Qualitativer Aspekt: ​​Bewertung der Akzeptanz einer personalisierten Asthmaklinik für Kinder mit Asthma

Forschungsfragen:

1. Wie akzeptabel finden Kinder mit Asthma und ihre Eltern die Genotypisierung und den personalisierten Ansatz? Wie verhält sich dies zu ihren Ansichten über die Akzeptanz konventioneller Kliniken?
2. Gab es einen Aspekt der Genotypisierung und der Klinik für personalisierte Medizin, den Kinder mit Asthma und ihre Eltern besonders gut fanden oder gut funktionierten?
3. Gab es einen Aspekt der Genotypisierung und der Klinik für personalisierte Medizin, den Kinder mit Asthma und ihre Eltern als besonders schlimm oder schwierig empfanden?
4. Wie zufrieden waren Kinder mit Asthma und ihre Eltern mit der Klinik für Genotypisierung und personalisierte Medizin?
5. Wie unterschied sich die Klinik für Genotypisierung und personalisierte Medizin von der üblichen Versorgung?
6. Was würde andere Kinder mit Asthma und ihre Eltern ermutigen, an einer Klinik für Genotypisierung und personalisierte Medizin teilzunehmen?
7. Was würden die Teilnehmer an der personalisierten Klinik ändern?
8. Wie hat sich die Klinik für Genotypisierung und personalisierte Medizin auf das Kind und seine Eltern ausgewirkt?
9. Gab es Ergebnisse, die nicht gemessen wurden, die es aber hätten sein sollen?
10. Was dachten die beteiligten Gesundheitsexperten über die Klinik? (in der Primär- und Sekundärversorgung)

Zweiarmige, randomisierte, kontrollierte Machbarkeitsstudie zur Genotypisierung und personalisierten Medizin im Vergleich zur üblichen Behandlung mit qualitativem Aspekt zur Bewertung der Akzeptanz und Wirkung.

Die Klinik für Genotypisierung und personalisierte Medizin befindet sich im Royal Alexandra Children's Hospital in Brighton, England. Die Teilnehmer werden von ihrer medizinischen Fachkraft (Primär- und Sekundärversorgung) an das Forschungsteam überwiesen.

Die Interventions- und Nachbeobachtungszeit beträgt 4 Monate pro Teilnehmer. Die Ergebnisse werden zu Studienbeginn und nach 3 Monaten gemessen.