PRISTINE – spersonalizowane podejście do poprawy przepisywania leków na astmę u dzieci (PRISTINE)

Astma jest częstą przewlekłą chorobą dzieci i młodzieży. Dotyczy to na przykład średnio dwojga dzieci w każdej klasie w Wielkiej Brytanii. Początkowe leczenie zwykle obejmuje salbutamol stosowany na żądanie w kroku 1 wytycznych British Thoracic Society (BTS). Na etapie 2 regularna terapia przeciwzapalna „kontrolująca” rozpoczyna się od regularnego stosowania wziewnych kortykosteroidów, takich jak beklometazon. Skuteczność terapeutyczna steroidów wziewnych zwykle osiąga wartość szczytową około 400 mikrogramów dziennie beklometazonu (lub jego odpowiednika). Przy niewystarczającej kontroli astmy na etapie 2 dodaje się wziewnych długo działających β2-agonistów (LABA), takich jak salmeterol, lub antagonistów receptora leukotrienowego (LTRA), takich jak montelukast, lub zwiększa się dawkę kortykosteroidów wziewnych; reprezentuje to krok 3 BTS w leczeniu astmy.

Ogólnie wydaje się, że u dzieci z astmą leczoną w stopniu 3 salmeterol zapewnia lepszą kontrolę astmy niż montelukast w warunkach randomizowanego, kontrolowanego badania. Jednak w rzeczywistości skuteczność salmeterolu na etapie 3 w poprawie kontroli astmy u poszczególnych dzieci wydaje się raczej zmienna, a niektóre dzieci nadal doświadczają codziennych objawów i zaostrzeń.

W tym badaniu z udziałem 1182 brytyjskich dzieci i młodych dorosłych (4-22 lata) u 50% osób regularnie przyjmujących salmeterol wystąpiły zaostrzenia astmy w okresie 6 miesięcy, a 18% wymagało salbutamolu wziewnego co najmniej raz dziennie w celu złagodzenia objawów. Rzeczywiście, badacze odnotowali stopniowy wzrost ryzyka ataków astmy związany z każdą kopią allelu Arg16 genu receptora β2 (1,7-krotny) u chorych na astmę dzieci i młodych dorosłych narażonych na regularne salmeterol w połączeniu z wziewnymi kortykosteroidami. To skłoniło badaczy do postawienia hipotezy, że w przeciwieństwie do obserwacji całej populacji dzieci i młodych dorosłych, gdzie salmeterol jest skuteczniejszy niż montelukast na etapie 3, osoby posiadające wrażliwy genotyp receptora β2 Arg16 mogą uzyskać lepszą kontrolę astmy po dodaniu montelukastu zamiast salmeterolu jako leku kontrolującego drugiego rzutu, oprócz wziewnych kortykosteroidów. W związku z tym badacze postanowili zidentyfikować z bazy danych te dzieci z dwiema kopiami polimorfizmu Arg16 [tj. homozygotycznego genotypu Arg (∼15% całej populacji), którzy potencjalnie byliby najbardziej narażeni]. Mechanizm gorszej kontroli za pomocą zwykłego salmeterolu obejmuje większą podatność na indukowaną agonistą regulację w dół i rozprzęganie receptorów β2 w drogach oddechowych i związaną z tym podwrażliwość odpowiedzi w genotypie Arg16.

W związku z tym badacze przeprowadzili randomizowane, kontrolowane badanie potwierdzające słuszność koncepcji, aby ustalić, czy genetycznie podatne dzieci z homozygotycznym genotypem Arg16 mają lepszą długoterminową kontrolę astmy dzięki montelukastowi w porównaniu z salmeterolem, gdy jest on stosowany jako dostosowana terapia kontrolna drugiego rzutu jako dodatek do wziewny flutikazon steroidowy. Celem tego wstępnego badania było dostarczenie dowodów potwierdzających potencjał spersonalizowanej medycyny opartej na indywidualnym genotypie w celu poprawy jakości życia i kontroli związanej z astmą. Badanie to zostało opublikowane w 2013 roku i stanowi pierwsze prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie u dzieci chorych na astmę, które dotyczy spersonalizowanej medycyny opartej na genotypie. Wyniki tego badania wykazały, że u dzieci z ekspresją homozygotycznego genotypu Arg 16, w porównaniu z salmeterolem, dodanie montelukastu do wziewnego flutikazonu znacząco poprawiło jakość życia i objawy kliniczne związane z astmą, jednocześnie zmniejszając absencje szkolne i stosowanie wziewnych leków doraźnych. Względne korzyści ze stosowania montelukastu w porównaniu z salmeterolem stały się widoczne w ciągu pierwszych 3 miesięcy i utrzymywały się przez cały rok.

Następnie badacze wykorzystali Pubmed do przeszukania bazy danych Medline pod kątem innych randomizowanych badań kontrolowanych porównujących działanie salmeterolu (lub innego długo działającego agonisty receptora beta2-adrenergicznego) z montelukastem (lub innym antagonistą leukotrienów) w kontekście zmienności Arg/Gly u dzieci z astma. Nie udało się zidentyfikować żadnych badań. W szczególności nie ma badań ani u dorosłych, ani u dzieci, w których oceniano jakość życia, która jest kluczowym wynikiem zainteresowania w kontekście niesprawności związanej z astmą i która często nie ma związku z wynikami, takimi jak czynność płuc. Doprowadziło to do opracowania badania Personalized Medicine for Asthma Control (PACT), randomizowanego, kontrolowanego badania mającego na celu określenie, czy spersonalizowana medycyna poprawia jakość życia i kontrolę astmy u osób w wieku 12-18 lat. Wyniki tego badania, gdy zostaną opublikowane, dostarczą bardziej rozstrzygających dowodów na skuteczność medycyny spersonalizowanej w tej grupie wiekowej. Brakuje jednak badań w młodszej grupie wiekowej dzieci chorych na astmę (5-11 lat) i nie ma dowodów pozwalających określić, czy spersonalizowana poradnia medyczna jest wykonalna w warunkach szpitalnych, co podkreśla potrzebę przeprowadzenia tego badania.

Brakuje badań w młodszej grupie wiekowej dzieci chorych na astmę (5-11 lat) i nie ma dowodów na to, czy spersonalizowana poradnia medyczna jest wykonalna w warunkach szpitalnych, co podkreśla potrzebę przeprowadzenia tego badania.

Niniejsze badanie proponuje dwa etapy pracy i ma dwa główne cele:

1. Studium wykonalności: Przeprowadź studium wykonalności w celu określenia ważnych parametrów (odchylenie standardowe wyników, rekrutacja i retencja) w celu uzyskania informacji o projekcie ostatecznego badania z randomizacją i grupą kontrolną

   Pytania badawcze:

   1. Czy dzieci chore na astmę i ich rodzice chcą zostać zrekrutowani i przydzieleni losowo do próby genotypowania i spersonalizowanego leczenia astmy?
   2. Czy występują problemy z retencją? Jeśli tak, na jakich etapach one wystąpiły? Jakie były powody?
   3. Czy dane z obserwacji są kompletne?
   4. Czy interwencja (genotypowanie plus leki) może być przeprowadzona z wystarczającą wiernością?
   5. Czy istnieją wystarczające dowody, aby rozszerzyć skalę do ostatecznego badania z randomizacją?
   6. Jaka wielkość próbki jest potrzebna do przeprowadzenia pełnej randomizowanej, kontrolowanej próby?
   7. Czy są jakieś problemy z bezpieczeństwem lub zdarzenia niepożądane?
   8. Jakie są koszty związane z prowadzeniem spersonalizowanej kliniki astmy i czy jest to opłacalne?
2. Aspekt jakościowy: Ocena akceptowalności spersonalizowanej poradni astmy dla dzieci z astmą

Pytania badawcze:

1. Jak akceptowalne jest genotypowanie i spersonalizowane podejście dla dzieci chorych na astmę i ich rodziców? Jak to się ma do ich poglądów na temat akceptacji konwencjonalnych klinik?
2. Czy był jakiś aspekt genotypowania i kliniki medycyny spersonalizowanej, który dzieci z astmą i ich rodzice uważali za szczególnie dobry lub dobrze działający?
3. Czy był jakiś aspekt genotypowania i kliniki medycyny spersonalizowanej, który dzieci z astmą i ich rodzice uważali za szczególnie zły lub trudny?
4. W jakim stopniu dzieci chore na astmę i ich rodzice byli zadowoleni z kliniki genotypowania i medycyny spersonalizowanej?
5. Czym poradnia genotypowania i medycyny spersonalizowanej różniła się od zwykłej opieki?
6. Co mogłoby zachęcić inne dzieci chore na astmę i ich rodziców do udziału w klinice genotypowania i medycyny spersonalizowanej?
7. Co uczestnicy zmieniliby w spersonalizowanej klinice?
8. Jak klinika genotypowania i medycyny spersonalizowanej wpłynęła na dziecko i jego rodzica?
9. Czy były jakieś wyniki, które nie zostały zmierzone, a powinny?
10. Co zaangażowani pracownicy służby zdrowia myśleli o klinice? (w opiece podstawowej i specjalistycznej)

Dwuramienna, randomizowana, kontrolowana próba wykonalności genotypowania i spersonalizowanej medycyny w porównaniu ze zwykłą opieką z aspektem jakościowym w celu oceny dopuszczalności i wpływu.

Klinika genotypowania i medycyny spersonalizowanej znajduje się w Royal Alexandra Children's Hospital w Brighton w Anglii. Uczestnicy są kierowani do zespołu badawczego przez swojego pracownika służby zdrowia (podstawowej i specjalistycznej opieki zdrowotnej).

Okres interwencji i obserwacji będzie trwał 4 miesiące na uczestnika. Wyniki będą mierzone na początku badania i po 3 miesiącach.