PRISTINE - personlig tilgang til forbedring af astma-forskrivning hos børn (PRISTINE)

Astma er en almindelig kronisk sygdom hos børn og unge. Det påvirker for eksempel et gennemsnit på to børn i hvert klasseværelse i Storbritannien. Den indledende behandling består normalt af salbutamol, der anvendes efter behov i trin 1 i British Thoracic Society (BTS) retningslinjer. Ved trin 2 starter almindelig anti-inflammatorisk 'controller'-terapi med regelmæssig brug af inhalerede kortikosteroider såsom beclomethason. Terapeutisk effekt med inhalerede steroider topper normalt omkring 400 mikrogram per dag af beclomethason (eller tilsvarende). Med utilstrækkelig astmakontrol i trin 2 tilsættes inhalerede langtidsvirkende β2-agonister (LABA) såsom salmeterol eller leukotrienreceptorantagonister (LTRA) såsom montelukast, eller inhalerede kortikosteroider øges; dette repræsenterer BTS trin 3 til astmabehandling.

Samlet set ser salmeterol ud til at give bedre astmakontrol hos børn med astma behandlet på trin 3 end montelukast i forbindelse med et randomiseret kontrolleret forsøg. Men i det virkelige liv virker salmeterols effektivitet på trin 3 til at forbedre astmakontrol hos individuelle børn temmelig varierende, og nogle børn oplever fortsat daglige symptomer og eksacerbationer.

I denne undersøgelse af 1182 britiske børn og unge voksne (4-22 år) oplevede 50 % af dem, der fik almindelig salmeterol, astmaforværringer over en 6-måneders periode, og 18 % krævede inhaleret salbutamol mindst dagligt for at lindre symptomer. Faktisk rapporterede efterforskerne en trinvis stigning i risikoen for astmaanfald relateret til hver kopi af Arg16-allelen på β2-receptorgenet (1,7 gange) hos astmatiske børn og unge voksne udsat for almindelig salmeterol i forbindelse med inhalerede kortikosteroider. Dette fik efterforskerne til at antage, at i modsætning til observationerne af den samlede population af børn og unge voksne, hvor salmeterol er overlegen i effekt i forhold til montelukast i trin 3, kan de, der har modtagelig Arg16 β2-receptorgenotype, opleve bedre astmakontrol med tilsætning af montelukast snarere end salmeterol som anden-linjes kontrolmedicin, foruden inhalerede kortikosteroider. Som sådan valgte efterforskerne at identificere disse børn fra databasen med to kopier af Arg16-polymorfien [dvs. homozygot Arg genotype (~15% af den samlede befolkning), som potentielt ville være i størst risiko]. Mekanismen for dårligere kontrol med almindelig salmeterol involverer en større modtagelighed for agonist-induceret nedregulering og afkobling af luftvejs β2-receptorer og tilhørende sub-sensitivitet af respons i Arg16 genotypen.

Efterforskerne udførte derfor et proof-of-concept randomiseret kontrolleret forsøg for at bestemme, om genetisk modtagelige børn med homozygot Arg16-genotype oplever overlegen langtids astmakontrol med montelukast sammenlignet med salmeterol, når det anvendes som skræddersyet anden-linje-controllerbehandling som tilføjelse til inhaleret steroid fluticason. Formålet med denne foreløbige undersøgelse var at give evidens til at understøtte potentialet for personlig medicin baseret på den individuelle genotype for at forbedre astma-relateret livskvalitet og kontrol. Denne undersøgelse blev publiceret i 2013 og repræsenterer den første prospektive randomiserede kontrollerede undersøgelse i børn med astma, der omhandler personlig medicin baseret på genotype. Resultaterne af denne undersøgelse viste, at tilsætning af montelukast til inhaleret fluticason hos børn, der udtrykker den homozygote Arg 16-genotype sammenlignet med salmeterol, forbedrede astma-relateret livskvalitet og kliniske symptomer, samtidig med at skolefravær og brug af inhalationsmedicin reducerede. De relative fordele ved montelukast sammenlignet med salmeterol blev tydelige inden for de første 3 måneder og varede ved hele året.

Efterfølgende brugte efterforskerne Pubmed til at søge i Medline-databasen for andre randomiserede kontrollerede forsøg, der sammenlignede virkningerne af salmeterol (eller anden langtidsvirkende beta2-agonist) med montelukast (eller anden leukotrienantagonist) i sammenhæng med Arg/Gly-variation hos børn med astma. Ingen undersøgelser kunne identificeres. Især er der ingen forsøg med hverken voksne eller børn, der har undersøgt livskvalitet, hvilket er et nøgleresultat af interesse i forbindelse med astma-relateret handicap, og som ofte ikke er relateret til udfald såsom lungefunktion. Dette førte til udviklingen af ​​Personalized Medicine for Asthma Control (PACT)-studiet, et randomiseret kontrolleret forsøg for at afgøre, om personlig medicin forbedrer livskvaliteten og astmakontrollen hos 12-18-årige. Resultaterne af dette forsøg vil, når de offentliggøres, give mere afgørende bevis for effektiviteten af ​​personlig medicin i denne aldersgruppe. Der er dog et fravær af forsøg i en yngre aldersgruppe af børn med astma (5-11 år) og ingen evidens for at afgøre, om en personlig medicinklinik er mulig inden for et hospitalsmiljø, hvilket understreger behovet for denne undersøgelse.

Der er fravær af forsøg i en yngre aldersgruppe af børn med astma (5-11 år) og ingen evidens for at afgøre, om en personlig medicinklinik er mulig inden for et hospitalsmiljø, og dette understreger behovet for denne undersøgelse.

Denne forskning foreslår to faser af arbejdet og har to hovedformål:

1. Feasibility-undersøgelse: Udfør en feasibility-undersøgelse for at bestemme vigtige parametre (standardafvigelse af resultater, rekruttering og fastholdelse) for at informere designet af et endeligt randomiseret kontrolleret forsøg

   Forskningsspørgsmål:

   1. Er børn med astma og deres forældre villige til at blive rekrutteret og randomiseret til et forsøg med genotypebestemmelse og personlig håndtering af astma?
   2. Er der problemer med fastholdelse? Hvis ja, på hvilke stadier opstod disse? Hvad var årsagerne?
   3. Er opfølgningsdata fuldstændige?
   4. Kan interventionen (genotyping plus medicin) leveres med tilstrækkelig troskab?
   5. Er der tilstrækkelig evidens for at skalere op til et endeligt randomiseret kontrolleret forsøg?
   6. Hvilken stikprøvestørrelse er nødvendig for at drive et fuldskala randomiseret kontrolleret forsøg?
   7. Er der nogen sikkerhedsproblemer eller uønskede hændelser?
   8. Hvad er de tilknyttede omkostninger ved at drive en personlig astmaklinik, og er det omkostningseffektivt?
2. Kvalitativt aspekt: ​​Vurder acceptabiliteten af ​​en personlig astmaklinik for børn med astma

Forskningsspørgsmål:

1. Hvor acceptabelt finder børn med astma og deres forældre genotyping og den personlige tilgang? Hvordan er dette sammenlignet med deres syn på accept af konventionelle klinikker?
2. Var der noget aspekt af genotypebestemmelse og personlig medicinklinik, som børn med astma og deres forældre syntes var særlig godt eller fungerede godt?
3. Var der noget aspekt af genotypebestemmelse og personlig medicinklinik, som børn med astma og deres forældre syntes var særligt slemt eller vanskeligt?
4. Hvor tilfredse var børn med astma og deres forældre med genotype- og personlig medicinklinik?
5. Hvordan adskilte genotype- og personlig medicinklinik sig fra sædvanlig pleje?
6. Hvad ville tilskynde andre børn med astma og deres forældre til at deltage i en genotypebestemmelse og personlig medicinklinik?
7. Hvad ville deltagerne ændre ved den personlige klinik?
8. Hvordan har genotype- og personlig medicinklinik påvirket barnet og deres forælder?
9. Var der nogen resultater, der ikke blev målt, som burde have været?
10. Hvad syntes de involverede sundhedsprofessionelle om klinikken? (i primær og sekundær pleje)

To-arms, randomiseret kontrolleret gennemførlighedsundersøgelse af genotypebestemmelse og personlig medicin versus sædvanlig pleje med kvalitativ aspekt til vurdering af accept og effekt.

Klinikken for genotypebestemmelse og personlig medicin er baseret på Royal Alexandra Children's Hospital i Brighton, England. Deltagerne henvises til forskerholdet af deres sundhedspersonale (primær og sekundær pleje).

Interventions- og opfølgningsperioden vil vare 4 måneder pr. deltager. Resultaterne vil blive målt ved baseline og 3 måneder.