SARC031: 悪性末梢神経鞘腫瘍患者のための mTOR 阻害剤シロリムスと組み合わせた MEK 阻害剤セルメチニブ (AZD6244)

包含基準:

• 12歳以上
• -切除不能または転移性組織学的に確認された散発性またはNF1関連MPNSTの患者。
• 患者はRECISTによって測定可能な疾患を持っている必要があります。
• 患者は、細胞傷害性化学療法の 1 つまたは複数の以前のレジメンの後に進行を経験している必要があります。 細胞傷害性化学療法を拒否した患者、または細胞傷害性化学療法を受ける前にこのプロトコルでの治療が地元の治験責任医師によって患者にとって最善であると感じられた患者も対象となります。
• -患者は、この研究に参加する前に、以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があります。
• -患者が研究に参加する前に受けた可能性のある以前の化学療法レジメンの数に制限はありません。
• -すべての骨髄抑制性抗がん剤の最終投与は、研究登録の少なくとも3週間前でなければなりません。
• -免疫療法（モノクローナル抗体またはワクチン）の最後の投与は、研究登録の少なくとも4週間前でなければなりません。
• 患者の癌の治療のためのすべての生物学的薬剤（レチノイドまたはチロシンキナーゼ阻害剤など）の最後の投与は、研究登録の少なくとも7日前でなければなりません。
• 骨（骨盤、脊椎、頭蓋骨）を含む骨髄の25％以上への放射線の最後の線量は、研究登録の少なくとも4週間前でなければなりません。 他のすべての局所緩和（制限されたポート）放射線の最後の線量は、研究に参加する少なくとも2週間前でなければなりません。
• -自家幹細胞移植後少なくとも2か月または同種異系移植後少なくとも3か月で、移植片対宿主病の証拠なしに毒性から回復し、必要に応じて安定した用量の免疫抑制薬を服用している。
• フィルグラスチム、サルグラモスチム、エリスロポエチンなどのコロニー刺激因子の最終投与は、研究登録の少なくとも1週間前でなければならず、ペグフィルグラスチムなどの長時間作用型コロニー刺激因子の最終投与は、少なくとも2週間前でなければなりませんエントリーの勉強。
• 他の抗がん療法（化学療法、生物学的療法、放射線療法）は許可されていません。
• Karnofskyパフォーマンスレベル≧50%。
• 麻痺または運動機能低下のために歩くことができないが、車椅子で起きている患者は、パフォーマンススコアを計算する目的で歩行可能と見なされます.
• -末梢絶対好中球数（ANC）が1000 /μL以上
• -血小板数≧75,000 /μL（輸血に依存しない（登録前の少なくとも7日以内に輸血なし）
• 総ビリルビンは、通常の上限の 1.5 倍以下でなければなりません (ULN)
• -SGPT（ALT）はULNの3.0倍以下でなければなりません
• -血清クレアチニン≤ULNまたはクレアチニンクリアランス> 60 ml /分/ 1.73 m2
• -血清トリグリセリド値≦300mg/dLおよび血清コレステロール値≦300mg/dL (患者は脂質低下薬を服用している可能性があります)
• -ECHOまたは心臓MRIによる正常な駆出率> 55％
• QTCF≦450ms
• 出産の可能性のある肥沃な男性と女性は、効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。
• 中枢神経系疾患の患者は、CNS 転移性疾患の部位に対して以前に放射線療法または手術を受けたことがあり、4 週間で臨床的進行または安定した疾患の証拠がない場合、登録の資格があります。

除外基準:

• 他の抗がん剤を投与されている患者は対象外です。
• 丸薬を丸ごと飲み込めない患者。
• -コルチコステロイドまたは別の免疫抑制剤（シクロスポリンなど）による慢性的な全身治療を受けている患者。 局所または吸入コルチコステロイドは許可されています。
• 患者は、試験開始から 4 週間以内または試験期間中は、弱毒生ワクチンによる予防接種を受けるべきではありません。
• -血管アクセスのための外科的配置、または14日以内の小さな手術（腫瘍生検を除く）を除く、最低4週間以内の最近の大手術。

• -重度および/または制御不能な病状、または研究への参加に影響を与える可能性のあるその他の状態が知られている患者。

  • スパイロメトリーおよび DLCO として定義される重度の肺機能障害は、ヘモグロビンおよび肺胞容積で補正された正常予測値の 50%、および/または室内空気での安静時の O2 飽和度が 88% 以下である。 呼吸器症状のない患者（例： 安静時の呼吸困難、酸素補給の既知の要件)、肺機能検査は必要ありません。

  • 心臓の状態は次のとおりです。

    • コントロールされていない高血圧（薬物療法にもかかわらず、血圧が150/95 mmHg以上）。
    • -治療開始前6か月以内の急性冠症候群
    • 薬物療法にもかかわらず制御されていない狭心症
    • -症候性心不全NYHAクラスII-IVの以前または現在の心筋症、または重度の弁膜症
    • 以前または現在の心筋症
  • -制御されていない1型または2型糖尿病で定義されている空腹時血糖値> 1.5 x ULN
  • コントロールされていない感染
  • -糸球体腎炎、腎炎症候群、ファンコニ症候群、または腎尿細管アシドーシスを含む既存の腎疾患。
  • 現在難治性の吐き気と嘔吐、吸収不良症候群、胃腸機能に重大な影響を与える疾患、小腸の切除、症候性炎症性腸疾患、または潰瘍性大腸炎、または部分的または完全な腸閉塞。

  • 以下の眼科的状態：

    • -網膜色素上皮剥離（RPED）/中心性漿液性網膜症（CSR）または網膜静脈閉塞症の現在または過去の病歴
    • -眼圧（IOP）> 21 mmHgまたは制御されていない緑内障
• 1日の推奨用量の100％を超えるビタミンEの補給。
• ラパマイシン（シロリムス、テムシロリムスまたはエベロリムス）またはセルメチニブの活性または不活性賦形剤、またはシロリムスまたはセルメチニブと同様の化学構造またはクラスの薬物に対する過敏症。
• -プロトコルを遵守したくない、または遵守できない患者。
• セビリア オレンジ、スター フルーツ、グレープ フルーツとそのジュース、およびセント ジョンズ ワートは、学習中は使用できません。
• -CYP3A4 / 5、Pgp（MDR1）、およびBCRPの強力または中程度の阻害剤または誘導剤への曝露 研究治療の最初の投与前の指定されたウォッシュアウト期間内に服用した場合。
• 薬物トランスポーター OATP1B1、OATP1B3、MATE1、および MATE2K の特定の基質への暴露は、試験治療の初回投与前の適切なウォッシュアウト期間 (報告された排出半減期の 5 倍以上) 内に行われます。