SARC031: Inibitore MEK Selumetinib (AZD6244) in combinazione con l'inibitore mTOR Sirolimus per pazienti con tumori maligni della guaina del nervo periferico

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 12 anni
• Pazienti con MPNST sporadico o associato a NF1 confermato istologicamente non resecabile o metastatico.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile da RECIST.
• I pazienti devono aver avuto una progressione dopo uno o più regimi precedenti di chemioterapia citotossica. Saranno ammissibili anche i pazienti che hanno rifiutato la chemioterapia citotossica o per i quali il trattamento secondo questo protocollo prima di ricevere la chemioterapia citotossica è ritenuto nel migliore interesse per il paziente dallo sperimentatore locale.
• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio.
• Nessuna limitazione al numero di precedenti regimi chemioterapici che il paziente potrebbe aver ricevuto prima dell'ingresso nello studio.
• L'ultima dose di tutti i farmaci antitumorali mielosoppressivi deve essere almeno 3 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• L'ultima dose di immunoterapia (anticorpo monoclonale o vaccino) deve essere almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• L'ultima dose di tutti gli agenti biologici per il trattamento del cancro del paziente (come retinoidi o inibitori della tirosina chinasi) deve essere almeno 7 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• L'ultima dose di radiazioni a più del 25% del midollo contenente ossa (bacino, colonna vertebrale, cranio) deve essere almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. L'ultima dose di tutte le altre radiazioni palliative locali (porta limitata) deve essere almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio.
• Almeno 2 mesi dopo il trapianto di cellule staminali autologhe o almeno 3 mesi dopo il trapianto allogenico e guarito da tossicità senza evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite e con dosi stabili di farmaci immunosoppressori, se necessario.
• L'ultima dose di fattori stimolanti le colonie, come filgrastim, sargramostim ed eritropoietina, deve essere almeno 1 settimana prima dell'ingresso nello studio, l'ultima dose di fattori stimolanti le colonie a lunga durata d'azione, come pegfilgrastim, deve essere almeno 2 settimane prima studiare l'ingresso.
• Non è consentita alcuna altra terapia antitumorale (chemioterapia, terapia biologica, radioterapia).
• Livello di prestazione Karnofsky ≥ 50%.
• I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi o debolezza motoria, ma che sono su una sedia a rotelle saranno considerati deambulanti ai fini del calcolo del punteggio di prestazione.
• Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) ≥1000/μL
• Conta piastrinica ≥75.000/μL (indipendente dalle trasfusioni (nessuna trasfusione entro almeno 7 giorni prima dell'arruolamento)
• La bilirubina totale deve essere ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• SGPT (ALT) deve essere ≤ 3,0 volte ULN
• Creatinina sierica ≤ ULN o clearance della creatinina >60 ml/min/1,73 m2
• Livello sierico di trigliceridi ≤300 mg/dL e livello sierico di colesterolo ≤ 300 mg/dL (il paziente può assumere farmaci ipolipemizzanti)
• Frazione di eiezione normale mediante ECO o RM cardiaca >55%
• QTcF ≤ 450 ms
• Gli uomini e le donne fertili in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite.
• I pazienti con malattia del sistema nervoso centrale sono eleggibili per l'arruolamento se hanno ricevuto una precedente radioterapia o intervento chirurgico in siti di malattia metastatica del SNC e sono senza evidenza di progressione clinica o malattia stabile a 4 settimane.

Criteri di esclusione:

• I pazienti che ricevono altri agenti antitumorali non sono idonei.
• Pazienti che non possono ingoiare pillole intere.
• Pazienti che ricevono un trattamento sistemico cronico con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore (ad esempio ciclosporina). Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori.
• I pazienti non devono ricevere vaccinazioni con vaccini vivi attenuati entro quattro settimane dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio.
• Qualsiasi intervento chirurgico importante recente entro un minimo di 4 settimane, ad eccezione del posizionamento chirurgico per accesso vascolare, o intervento chirurgico minore (escluse le biopsie tumorali) entro 14 giorni.

• Pazienti con qualsiasi condizione medica nota grave e/o incontrollata o altre condizioni che potrebbero influenzare la loro partecipazione allo studio come:

  • Funzione polmonare gravemente compromessa definita come spirometria e DLCO pari al 50% del valore normale previsto corretto per emoglobina e volume alveolare e/o saturazione di O2 pari o inferiore all'88% a riposo in aria ambiente. Per i pazienti che NON presentano sintomi respiratori (es. dispnea a riposo, richiesta nota di ossigeno supplementare), il test di funzionalità polmonare non è richiesto.

  • Condizioni cardiache come segue:

    • Ipertensione non controllata (pressione arteriosa ≥150/95 mmHg nonostante la terapia medica).
    • Sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento
    • Angina incontrollata nonostante la terapia medica
    • Insufficienza cardiaca sintomatica Classe NYHA II-IV cardiomiopatia pregressa o in atto o malattia valvolare grave
    • Cardiomiopatia precedente o attuale
  • Diabete di tipo 1 o 2 non controllato come definito da glicemia a digiuno > 1,5 x ULN
  • Infezione incontrollata
  • Malattia renale preesistente inclusa glomerulonefrite, sindrome nefritica, sindrome di Fanconi o acidosi tubulare renale.
  • Nausea e vomito refrattari in corso, sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale, resezione dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa.

  • Condizioni oftalmologiche come segue:

    • Anamnesi attuale o passata di distacco epiteliale del pigmento retinico (RPED)/retinopatia sierosa centrale (CSR) o occlusione della vena retinica
    • Pressione intraoculare (IOP) > 21 mmHg o glaucoma non controllato
• Integrazione con vitamina E superiore al 100% della dose giornaliera raccomandata.
• Ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi delle rapamicine (sirolimus, temsirolimus o everolimus) o selumetinib o farmaci con struttura chimica o classe simile a sirolimus o selumetinib.
• Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.
• L'uso dell'arancia di Siviglia, della carambola, del pompelmo e dei loro succhi e dell'erba di San Giovanni non è consentito durante lo studio.
• Esposizione a inibitori o induttori forti o moderati di CYP3A4/5, Pgp (MDR1) e BCRP se assunti entro i periodi di sospensione indicati prima della prima dose del trattamento in studio.
• Esposizione a substrati specifici dei trasportatori di farmaci OATP1B1, OATP1B3, MATE1 e MATE2K entro i periodi di washout appropriati (un minimo di 5 volte l'emivita di eliminazione riportata) prima della prima dose del trattamento in studio.