SARC031: MEK-Inhibitor Selumetinib (AZD6244) in Kombination mit dem mTOR-Inhibitor Sirolimus für Patienten mit bösartigen Tumoren der peripheren Nervenscheide

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 12 Jahre
• Patienten mit inoperablem oder metastasiertem, histologisch bestätigtem sporadischem oder NF1-assoziiertem MPNST.
• Die Patienten müssen eine nach RECIST messbare Erkrankung haben.
• Die Patienten müssen eine Progression nach einem oder mehreren vorangegangenen Schemata einer zytotoxischen Chemotherapie erfahren haben. Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie abgelehnt haben oder bei denen eine Behandlung nach diesem Protokoll vor Erhalt einer zytotoxischen Chemotherapie vom lokalen Prüfarzt als im besten Interesse des Patienten erachtet wird, sind ebenfalls geeignet.
• Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme in diese Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben.
• Keine Begrenzung der Anzahl früherer Chemotherapieschemata, die der Patient möglicherweise vor Studieneintritt erhalten hat.
• Die letzte Dosis aller myelosuppressiven Krebsmedikamente muss mindestens 3 Wochen vor Studienbeginn erfolgen.
• Die letzte Dosis der Immuntherapie (monoklonaler Antikörper oder Impfstoff) muss mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn erfolgen.
• Die letzte Dosis aller biologischen Wirkstoffe zur Behandlung der Krebserkrankung des Patienten (z. B. Retinoide oder Tyrosinkinase-Inhibitoren) muss mindestens 7 Tage vor Studienbeginn erfolgen.
• Die letzte Bestrahlung von mehr als 25 % der markhaltigen Knochen (Becken, Wirbelsäule, Schädel) muss mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn erfolgen. Die letzte Dosis aller anderen lokalen palliativen (begrenzten Ports) Bestrahlungen muss mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn erfolgen.
• Mindestens 2 Monate nach der autologen Stammzelltransplantation oder mindestens 3 Monate nach der allogenen Transplantation und erholt von Toxizitäten ohne Anzeichen einer Graft-versus-Host-Erkrankung und bei Bedarf mit stabilen Dosen immunsuppressiver Medikamente.
• Die letzte Dosis koloniestimulierender Faktoren wie Filgrastim, Sargramostim und Erythropoetin muss mindestens 1 Woche vor Beginn der Studie verabreicht werden, die letzte Dosis langwirksamer koloniestimulierender Faktoren wie Pegfilgrastim muss mindestens 2 Wochen zuvor verabreicht werden zum Studieneinstieg.
• Keine andere Krebstherapie (Chemotherapie, biologische Therapie, Strahlentherapie) ist erlaubt.
• Karnofsky-Leistungsniveau ≥ 50 %.
• Patienten, die aufgrund von Lähmungen oder motorischer Schwäche nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Berechnung der Leistungsbewertung als gehfähig.
• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥1000/μl
• Thrombozytenzahl ≥ 75.000/μl (transfusionsunabhängig (keine Transfusion innerhalb von mindestens 7 Tagen vor der Aufnahme)
• Das Gesamtbilirubin muss ≤ 1,5-mal höher sein als die Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• SGPT (ALT) muss ≤ 3,0 mal ULN sein
• Serum-Kreatinin ≤ ULN oder Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 m2
• Serumtriglyceridspiegel ≤ 300 mg/dl und Serumcholesterinspiegel ≤ 300 mg/dl (der Patient nimmt möglicherweise lipidsenkende Medikamente ein)
• Normale Ejektionsfraktion nach ECHO oder Herz-MRT > 55 %
• QTcF ≤ 450 ms
• Fruchtbare Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Methode der Empfängnisverhütung zustimmen.
• Patienten mit einer Erkrankung des Zentralnervensystems kommen für die Aufnahme in die Studie in Frage, wenn sie zuvor eine Strahlentherapie oder Operation an Stellen mit metastasierten ZNS-Erkrankungen erhalten haben und nach 4 Wochen keine Anzeichen einer klinischen Progression oder stabilen Erkrankung vorliegen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht geeignet.
• Patienten, die keine ganzen Pillen schlucken können.
• Patienten, die eine chronische, systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder einem anderen Immunsuppressivum (z. B. Cyclosporin) erhalten. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
• Die Patienten sollten innerhalb von vier Wochen nach Studieneintritt oder während des Studienzeitraums keine Impfungen mit attenuierten Lebendimpfstoffen erhalten.
• Alle kürzlich durchgeführten größeren Operationen innerhalb von mindestens 4 Wochen, mit Ausnahme der chirurgischen Platzierung für den Gefäßzugang, oder kleinere Operationen (ohne Tumorbiopsien) innerhalb von 14 Tagen.

• Patienten mit bekannten schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.

  • Schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und DLCO, die 50 % des normalen vorhergesagten Werts beträgt, korrigiert um Hämoglobin und alveoläres Volumen und/oder O2-Sättigung, die 88 % oder weniger in Ruhe an Raumluft beträgt. Bei Patienten, die KEINE respiratorischen Symptome haben (z. Dyspnoe in Ruhe, bekannter Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff), Lungenfunktionstest ist nicht erforderlich.

  • Herzerkrankungen wie folgt:

    • Unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck ≥ 150/95 mmHg trotz medikamentöser Therapie).
    • Akute Koronarsyndrome innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung
    • Unkontrollierte Angina pectoris trotz medikamentöser Therapie
    • Symptomatische Herzinsuffizienz NYHA Klasse II-IV vorherige oder aktuelle Kardiomyopathie oder schwere Herzklappenerkrankung
    • Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie
  • Unkontrollierter Typ-1- oder -2-Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 1,5 x ULN
  • Unkontrollierte Infektion
  • Vorbestehende Nierenerkrankung einschließlich Glomerulonephritis, nephritisches Syndrom, Fanconi-Syndrom oder renale tubuläre Azidose.
  • Aktuelle refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, Resektion des Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.

  • Ophthalmologische Bedingungen wie folgt:

    • Aktuelle oder frühere Vorgeschichte einer retinalen Pigmentepithelablösung (RPED)/zentralen serösen Retinopathie (CSR) oder eines retinalen Venenverschlusses
    • Augeninnendruck (IOD) > 21 mmHg oder unkontrolliertes Glaukom
• Supplementierung mit Vitamin E von mehr als 100 % der empfohlenen Tagesdosis.
• Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Rapamycinen (Sirolimus, Temsirolimus oder Everolimus) oder Selumetinib oder Arzneimitteln mit ähnlicher chemischer Struktur oder Klasse wie Sirolimus oder Selumetinib.
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.
• Sevilla-Orange, Sternfrucht, Grapefruit und deren Säfte sowie die Verwendung von Johanniskraut sind während des Studiums nicht erlaubt.
• Exposition gegenüber starken oder mäßigen Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5, Pgp (MDR1) und BCRP, wenn sie innerhalb der angegebenen Auswaschzeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eingenommen werden.
• Exposition gegenüber spezifischen Substraten der Wirkstofftransporter OATP1B1, OATP1B3, MATE1 und MATE2K innerhalb der entsprechenden Auswaschperioden (mindestens 5 x berichtete Eliminationshalbwertszeit) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.