SARC031: Inibidor de MEK Selumetinibe (AZD6244) em Combinação com o Inibidor de mTOR Sirolimus para Pacientes com Tumores Malignos da Bainha do Nervo Periférico

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 12 anos de idade
• Pacientes com MPNST esporádico ou NF1 não ressecável ou metastático confirmado histologicamente.
• Os pacientes devem ter doença mensurável por RECIST.
• Os pacientes devem ter experimentado progressão após um ou mais regimes anteriores de quimioterapia citotóxica. Os pacientes que recusaram a quimioterapia citotóxica ou para os quais o tratamento neste protocolo antes de receber a quimioterapia citotóxica é considerado de melhor interesse para o paciente pelo investigador local também serão elegíveis.
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de entrarem neste estudo.
• Nenhuma limitação no número de regimes de quimioterapia anteriores que o paciente pode ter recebido antes da entrada no estudo.
• A última dose de todos os medicamentos anticancerígenos mielossupressores deve ser pelo menos 3 semanas antes da entrada no estudo.
• A última dose de imunoterapia (anticorpo monoclonal ou vacina) deve ser pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo.
• A última dose de todos os agentes biológicos para o tratamento do câncer do paciente (como retinóides ou inibidores de tirosina quinase) deve ser pelo menos 7 dias antes da entrada no estudo.
• A última dose de radiação para mais de 25% dos ossos contendo medula (pelve, coluna vertebral, crânio) deve ser pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo. A última dose de todas as outras radiações locais paliativas (porta limitada) deve ser pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo.
• Pelo menos 2 meses após o transplante autólogo de células-tronco ou pelo menos 3 meses após o transplante alogênico e recuperado de toxicidades sem evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro e em doses estáveis ​​de medicamentos imunossupressores, se necessário.
• A última dose de fatores estimulantes de colônias, como filgrastim, sargramostim e eritropoetina, deve ser pelo menos 1 semana antes da entrada no estudo, a última dose de fatores estimulantes de colônias de ação prolongada, como pegfilgrastim, deve ser pelo menos 2 semanas antes para estudar a entrada.
• Nenhuma outra terapia anticâncer (quimioterapia, terapia biológica, terapia de radiação) é permitida.
• Nível de desempenho de Karnofsky ≥ 50%.
• Os pacientes que não conseguem andar por paralisia ou fraqueza motora, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de cálculo do escore de desempenho.
• Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) de ≥1000/μL
• Contagem de plaquetas ≥75.000/μL (independente de transfusão (sem transfusão em pelo menos 7 dias antes da inscrição)
• A bilirrubina total deve ser ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
• SGPT (ALT) deve ser ≤ 3,0 vezes LSN
• Creatinina sérica ≤ LSN ou depuração de creatinina >60 ml/min/1,73 m2
• Nível sérico de triglicérides ≤ 300 mg/dL e nível sérico de colesterol ≤ 300 mg/dL (o paciente pode estar tomando medicamento hipolipemiante)
• Fração de ejeção normal por ECO ou ressonância magnética cardíaca >55%
• QTcF ≤ 450ms
• Homens e mulheres férteis com potencial para engravidar devem concordar em usar um método eficaz de controle de natalidade.
• Pacientes com doença do sistema nervoso central são elegíveis para inclusão se tiverem recebido radioterapia ou cirurgia prévia em locais de doença metastática do SNC e não apresentarem evidência de progressão clínica ou doença estável em 4 semanas.

Critério de exclusão:

• Os pacientes que recebem outros agentes anticancerígenos não são elegíveis.
• Pacientes que não conseguem engolir comprimidos inteiros.
• Pacientes recebendo tratamento sistêmico crônico com corticosteroides ou outro agente imunossupressor (por exemplo, ciclosporina). Corticosteroides tópicos ou inalatórios são permitidos.
• Os pacientes não devem receber imunizações com vacinas vivas atenuadas dentro de quatro semanas após a entrada no estudo ou durante o período do estudo.
• Qualquer grande cirurgia recente em um período mínimo de 4 semanas, com exceção da colocação cirúrgica para acesso vascular, ou pequena cirurgia (excluindo biópsias de tumor) dentro de 14 dias.

• Pacientes com qualquer condição médica grave e/ou não controlada conhecida ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como:

  • Função pulmonar gravemente prejudicada definida como espirometria e DLCO que é 50% do valor normal previsto corrigido para hemoglobina e volume alveolar e/ou saturação de O2 que é 88% ou menos em repouso em ar ambiente. Para pacientes que NÃO apresentam sintomas respiratórios (p. dispnéia em repouso, necessidade conhecida de oxigênio suplementar), teste de função pulmonar não é necessário.

  • Condições cardíacas como segue:

    • Hipertensão não controlada (pressão arterial ≥150/95 mmHg apesar da terapia médica).
    • Síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do início do tratamento
    • Angina descontrolada apesar da terapia médica
    • Insuficiência cardíaca sintomática NYHA Classe II-IV cardiomiopatia anterior ou atual ou doença valvular grave
    • Cardiomiopatia prévia ou atual
  • Diabetes tipo 1 ou 2 não controlado, definido por glicose sérica em jejum >1,5 x LSN
  • Infecção descontrolada
  • Doença renal preexistente, incluindo glomerulonefrite, síndrome nefrítica, síndrome de Fanconi ou acidose tubular renal.
  • Náuseas e vômitos refratários atuais, síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal, ressecção do intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa ou obstrução intestinal parcial ou completa.

  • Condições oftalmológicas como segue:

    • Histórico atual ou passado de descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED)/retinopatia serosa central (CSR) ou oclusão da veia retiniana
    • Pressão intraocular (PIO) > 21 mmHg ou glaucoma não controlado
• Suplementação com vitamina E superior a 100% da dose diária recomendada.
• Hipersensibilidade aos excipientes ativos ou inativos das rapamicinas (sirolimus, temsirolimus ou everolimus) ou selumetinib ou fármacos com estruturas químicas ou classes semelhantes ao sirolimus ou selumetinib.
• Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo.
• Laranja de Sevilha, carambola, toranja e seus sucos e erva de São João não são permitidos durante o estudo.
• Exposição a inibidores ou indutores fortes ou moderados de CYP3A4/5, Pgp (MDR1) e BCRP se tomados dentro dos períodos de washout declarados antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Exposição a substratos específicos de transportadores de drogas OATP1B1, OATP1B3, MATE1 e MATE2K dentro dos períodos de washout apropriados (um mínimo de 5 vezes a meia-vida de eliminação relatada) antes da primeira dose do tratamento do estudo.