SARC031: MEK-hæmmer Selumetinib (AZD6244) i kombination med mTOR-hæmmeren Sirolimus til patienter med maligne perifere nerveskedetumorer

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 12 år
• Patienter med inoperabel eller metastatisk histologisk bekræftet sporadisk eller NF1-associeret MPNST.
• Patienter skal have målbar sygdom ved RECIST.
• Patienterne skal have oplevet progression efter en eller flere tidligere regimer med cytotoksisk kemoterapi. Patienter, der har afvist cytotoksisk kemoterapi, eller for hvem behandling efter denne protokol forud for modtagelsen af ​​cytotoksisk kemoterapi af den lokale investigator anses for at være i patientens bedste interesse, vil også være berettiget.
• Patienter skal være fuldt ud restitueret fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse.
• Ingen begrænsning på antallet af tidligere kemoterapibehandlinger, som patienten kan have modtaget før studiestart.
• Den sidste dosis af alle myelosuppressive kræftlægemidler skal være mindst 3 uger før studiestart.
• Den sidste dosis immunterapi (monoklonalt antistof eller vaccine) skal være mindst 4 uger før studiestart.
• Den sidste dosis af alle biologiske midler til behandling af patientens cancer (såsom retinoider eller tyrosinkinasehæmmere) skal være mindst 7 dage før studiestart.
• Den sidste dosis af stråling til mere end 25 % af marven, der indeholder knogler (bækken, rygsøjle, kranium) skal være mindst 4 uger før studiestart. Den sidste dosis af al anden lokal palliativ (begrænset port) stråling skal være mindst 2 uger før studiestart.
• Mindst 2 måneder efter autolog stamcelletransplantation eller mindst 3 måneder efter allogen transplantation og genvundet fra toksicitet uden tegn på graft versus host sygdom og på stabile doser af immunsuppressiv medicin, hvis det er nødvendigt.
• Den sidste dosis af kolonistimulerende faktorer, såsom filgrastim, sargramostim og erythropoietin, skal være mindst 1 uge før studiestart, den sidste dosis af langtidsvirkende kolonistimulerende faktorer, såsom pegfilgrastim, skal være mindst 2 uger før til studieadgang.
• Ingen anden kræftbehandling (kemoterapi, biologisk terapi, strålebehandling) er tilladt.
• Karnofsky præstationsniveau ≥ 50 %.
• Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse eller motorisk svaghed, men som er oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på beregning af præstationsscore.
• Perifert absolut neutrofiltal (ANC) på ≥1000/μL
• Blodpladetal ≥75.000/μL (transfusionsuafhængig (ingen transfusion inden for mindst 7 dage før tilmelding)
• Total bilirubin skal være ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN)
• SGPT (ALT) skal være ≤ 3,0 gange ULN
• Serumkreatinin ≤ ULN eller kreatininclearance >60 ml/min/1,73 m2
• Serumtriglyceridniveau ≤300 mg/dL og serumkolesterolniveau ≤ 300 mg/dL (patienten kan være på lipidsænkende medicin)
• Normal ejektionsfraktion ved ECHO eller hjerte-MR >55 %
• QTcF ≤ 450ms
• Fertile mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode.
• Patienter med sygdom i centralnervesystemet er berettiget til optagelse, hvis de tidligere har modtaget strålebehandling eller operation på steder med metastatisk sygdom i CNS og er uden tegn på klinisk progression eller stabil sygdom efter 4 uger.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der får andre anti-cancermidler, er ikke kvalificerede.
• Patienter, der ikke kan sluge hele piller.
• Patienter, der får kronisk, systemisk behandling med kortikosteroider eller et andet immunsuppressivt middel (f.eks. ciclosporin). Topiske eller inhalerede kortikosteroider er tilladt.
• Patienter bør ikke modtage immuniseringer med svækkede levende vacciner inden for fire uger efter påbegyndelse af undersøgelsen eller i løbet af undersøgelsesperioden.
• Enhver nylig større operation inden for minimum 4 uger, med undtagelse af kirurgisk placering for vaskulær adgang, eller mindre operation (eksklusive tumorbiopsier) inden for 14 dage.

• Patienter med kendte alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kunne påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:

  • Svært nedsat lungefunktion defineret som spirometri og DLCO, der er 50 % af den normale forudsagte værdi korrigeret for hæmoglobin og alveolært volumen og/eller O2-mætning, der er 88 % eller mindre i hvile på rumluft. For patienter, der IKKE har luftvejssymptomer (f. dyspnø i hvile, kendt behov for supplerende ilt), lungefunktionstest er ikke påkrævet.

  • Hjertetilstande som følger:

    • Ukontrolleret hypertension (blodtryk ≥150/95 mmHg trods medicinsk behandling).
    • Akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før behandlingsstart
    • Ukontrolleret angina trods medicinsk behandling
    • Symptomatisk hjertesvigt NYHA klasse II-IV tidligere eller nuværende kardiomyopati eller alvorlig klapsygdom
    • Tidligere eller nuværende kardiomyopati
  • Ukontrolleret type 1- eller 2-diabetes som defineret ved fastende serumglukose >1,5 x ULN
  • Ukontrolleret infektion
  • Eksisterende nyresygdom, herunder glomerulonefritis, nefritisk syndrom, Fanconi-syndrom eller renal tubulær acidose.
  • Aktuel refraktær kvalme og opkastning, malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, resektion af tyndtarmen, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.

  • Oftalmologiske tilstande som følger:

    • Nuværende eller tidligere historie med retinal pigmentepitelløsning (RPED)/central serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusion
    • Intraokulært tryk (IOP) > 21 mmHg eller ukontrolleret glaukom
• Tilskud med E-vitamin større end 100 % af den daglige anbefalede dosis.
• Overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af rapamyciner (sirolimus, temsirolimus eller everolimus) eller selumetinib eller lægemidler med lignende kemiske strukturer eller klasse til sirolimus eller selumetinib.
• Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.
• Sevilla-appelsin, stjernefrugt, grapefrugt og deres juice og brug af perikon er ikke tilladt, mens du studerer.
• Eksponering for stærke eller moderate hæmmere eller inducere af CYP3A4/5, Pgp (MDR1) og BCRP, hvis det tages inden for de angivne udvaskningsperioder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Eksponering for specifikke substrater af lægemiddeltransportører OATP1B1, OATP1B3, MATE1 og MATE2K inden for de passende udvaskningsperioder (minimum 5 x rapporteret eliminationshalveringstid) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.