このページは自動翻訳されたものであり、翻訳の正確性は保証されていません。を参照してください。 英語版 ソーステキスト用。

ステージ II/III 直腸癌の治療における補助化学療法レジメンの比較

2018年12月3日 更新者：National Cancer Institute (NCI)

術前放射線および5-フルオロウラシルまたは術後放射線のいずれかを受けるステージIIまたはIIIの直腸癌患者に対する術後イリノテカン、5-フルオロウラシルおよびロイコボリン対オキサリプラチン、5-フルオロウラシルおよびロイコボリン対5-フルオロウラシルおよびロイコボリンの群間無作為化第III相研究および5-フルオロウラシル

この無作為化第 III 相試験では、II 期または III 期の直腸がんの手術前または手術後に放射線療法とフルオロウラシルを受けている患者の治療において、3 つの補助併用化学療法レジメンの有効性を比較しています。 イリノテカン、フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチンなどの化学療法で使用される薬剤は、さまざまな方法で腫瘍細胞の分裂を阻止し、増殖を停止または死滅させます。 放射線療法では、高エネルギーの X 線を使用して腫瘍細胞に損傷を与えます。 直腸がんの手術前または手術後に放射線療法とフルオロウラシルを受けている患者の治療において、どのアジュバント併用化学療法レジメンがより効果的であるかはまだわかっていません。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

主な目的:

I. ステージ II および III の直腸癌患者について、イリノテカン、5-FU、およびロイコボリンで治療された患者と、オキサリプラチン、ロイコボリン、および 5-FU で治療された患者、ロイコボリンおよび 5-FU で治療された患者の全生存率を比較すること。

副次的な目的:

I. 括約筋の温存、治療の耐性、および失敗のパターンを決定する。

Ⅱ． 失敗のパターンを説明する

その他の事前に指定された目的:

I. 骨盤放射線療法および化学療法のアジュバントプログラムで治療された患者において、患者腸機能/ユニスケール質問票およびFACT下痢サブスケールを使用して、直腸機能を前向きに評価すること。

Ⅱ． 5-FU、ロイコボリン、オキサリプラチン、およびイリノテカンの主要な標的の腫瘍組織生検からの発現を治療効果と相関させること III. 腫瘍の分子予後マーカーと生存率を相関させる。 IV. インターグループにおける放射線化学療法の順序に関する医師の好みを判断すること。

概要: これは無作為化された多施設研究です。 患者は、ECOG パフォーマンス ステータス (0 vs 1)、化学療法/放射線療法の順序 (術前 vs 術後)、およびリスク グループ (高リスク [T3、N+、M0 または T4、任意の N、M0] vs 低リスク [T1- 2、N+、M0 または T3、N0、M0])。 患者は、医師の好みに応じて 2 つのグループのうちの 1 つで治療され、その後、3 つの治療群のうちの 1 つに無作為に割り付けられます。

グループ I (術前化学放射線療法および追加の補助化学療法): 術前化学放射線療法: 患者は、担当医師によって決定された 3 つの治療レジメンのうちの 1 つを受けます。

レジメン A (放射線療法とフルオロウラシル): 患者は、1 日 1 回、週 5 日、5 週半 (合計 28 分割) の外照射放射線療法を受けます。 患者はまた、同時にフルオロウラシルを静脈内 (IV) で連続的に週 7 日、5 週間半受けます。

レジメンB（放射線療法、フルオロウラシル、およびロイコボリンカルシウム）：患者は、レジメンAと同様に外部ビーム放射線療法を受けます。また、患者は、フルオロウラシルIVおよびロイコボリンカルシウムIVを、1週目および5週目に連続して4日間同時に受けます。

レジメン C (放射線療法とカペシタビン)*: 患者は、レジメン A と同様に外部ビーム放射線療法を受けます。患者は、5 週半の間、1 日 2 回の経口カペシタビンも同時に受けます。

注: *レジメン C は、プロトコル NSABP-R-04 に登録された患者にのみ許可されます。

手術: 化学放射線療法の完了後 21 ～ 56 日以内に、患者は外科的切除を受けます。

追加の補助化学療法：完全な外科的切除後 21 ～ 56 日以内に、患者は 3 つの治療群のうちの 1 つに無作為に割り付けられます。

ARM I: 患者はイリノテカン IV を 90 分以上、ロイコボリン カルシウム IV を 2 時間以上投与され、その後すぐに 1 日目にフルオロウルシル IV ボーラスが投与されます。 患者はまた、1 日目から 46 時間にわたって継続的にフルオロウラシル IV を投与されます。 治療は2週間ごとに8コース繰り返されます。

ARM II: 患者はオキサリプラチン IV を 2 時間以上、ロイコボリン カルシウム IV を 2 時間以上投与され、その後すぐに 1 日目にフルオロウルシル IV ボーラスが投与されます。 患者はまた、1 日目から 46 時間にわたって継続的にフルオロウラシル IV を投与されます。 治療は2週間ごとに8コース繰り返されます。

ARM III: 患者は、1、8、15、22、29、および 36 日目に、ロイコボリン カルシウム IV を 2 時間にわたって、フルオロウラシル IV を 1 時間にわたって投与されます。 治療は 8 週間ごとに 3 コース繰り返されます。

すべての群で、疾患の進行や許容できない毒性がなければ、治療は継続されます。

グループ 2 (術後化学放射線療法および追加の補助化学療法): 完全な外科的切除後 21 ～ 56 日以内に、患者は 3 つの治療群のうちの 1 つに無作為に割り付けられます。

ARM I: 患者は、グループ 1、アーム I と同様に、イリノテカン、ロイコボリン カルシウム、およびフルオロウラシルを 4 コース投与されます。

ARM II: 患者は、グループ 1、アーム II の 4 コースと同様に、オキサリプラチン、ロイコボリン カルシウム、およびフルオロウラシルを受け取ります。

ARM III: 患者は、1 コースのグループ 1、アーム III と同様に、ロイコボリン カルシウムとフルオロウラシルを受け取ります。

化学療法の完了後 4 週間以内に、すべての患者は、グループ 1 の術前化学放射線療法レジメン A、B、または C に記載されている骨盤内化学放射線療法を同時に受け、その後 4～6 週間後にアーム I および II および 2 の追加の補助化学療法を 4 コース受けます。アーム III に対する補助化学療法の追加コース。

疾患の進行や許容できない毒性がなければ、治療は継続されます。

患者は 3 か月ごとに 3 年間、6 か月ごとに 2 年間、その後は 1 年ごとに 5 年間追跡されます。

研究の種類

介入

入学 (実際)

225

段階

  • フェーズ 3

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
        • Eastern Cooperative Oncology Group

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

  1. グループ I (術前) 登録

    包含基準:

    • 患者は、組織学的に証明された直腸腺癌であり、遠隔転移がない必要があります。 臨床病期分類が必要です (T3N0M0、T4N0M0、TanyN1-3M0)。
    • 患者は、肝転移、腹膜播種、または転移性鼠径リンパ節腫脹など、骨盤外に腫瘍の証拠があってはなりません。
    • 腫瘍の遠位境界は、直腸鏡検査で肛門縁から 12 cm 以内と定義される腹膜反射と同じかそれ以下でなければなりません。 また、手術時に腫瘍の一部が腹膜反射よりも下にあることが確認された患者は、内視鏡検査で決定された距離に関係なく適格です。
    • CT スキャン、直腸内超音波、または MRI によって、固有筋層を介した腫瘍の経壁的浸透を実証する必要があります。

    • 腫瘍は、外科医によって臨床的に切除可能か否かを前向きに定義する必要があります。

      • 臨床的に切除可能な腫瘍は、固定されておらず、麻酔されていない患者の日常的な検査に基づいて、断端陰性で完全に切除可能であると外科医によって定義されます。
      • 術前治療の前に、外科医は予想される切除のタイプを推定して記録する必要があります: APR、LAR、または LAR/結腸肛門吻合。

    • 腫瘍は、以下の基準の少なくとも 1 つの存在に基づいて、臨床的に固定されているか、最初は完全に切除できない臨床病期 T4 N0-2 M0 である可能性があります。

      • -直腸検査で臨床的に固定された腫瘍で、腫瘍が骨盤側壁または仙骨に付着している。
      • -CTスキャンまたはIVPでの水腎症、または膀胱鏡検査および細胞診または生検によって記録された尿管または膀胱浸潤、または前立腺への浸潤。
      • 膣または子宮の関与。

    • 患者は、以下を除いて、以前または同時の悪性腫瘍を持ってはなりません:

      • 非黒色腫皮膚がんまたは上皮内子宮頸がん。
      • -患者が5年以上連続して無病である治療された非骨盤癌。
    • 患者はECOGパフォーマンスステータス0〜1を持っている必要があります。
    • 患者は18歳以上でなければなりません。
    • 妊娠の可能性があるすべての女性は、妊娠を除外するために、登録前の 2 週間以内に血液検査または尿検査を受ける必要があります。
    • 出産の可能性のある性的に活発な女性と性的に活発な男性は、受け入れられた効果的な避妊方法を使用することを強くお勧めします

    除外基準:

    • -患者は以前に化学療法または骨盤照射療法を受けています。
    • 女性患者は、妊娠中または授乳中であってはなりません。
    • 患者は活動性の炎症性腸疾患またはその他の深刻な医学的疾患を患っており、プロトコル療法を受ける患者の能力が制限される可能性があります。

  2. グループ II (術後) 登録

    包含基準:

    • 患者は、遠隔転移のない直腸の腺癌を組織学的に証明されている必要があります。 病期分類が必要です (T3N0M0、T4N0M0、TanyN1-3M0)。
    • 患者は、肝転移、腹膜播種、または転移性鼠径リンパ節腫脹など、骨盤外に腫瘍の証拠があってはなりません。
    • 腫瘍の遠位境界は、直腸鏡検査で肛門縁から 12 cm 以内と定義された腹膜反射またはその下にあったに違いありません。 また、手術時に腫瘍の一部が腹膜反射よりも下にあることが確認された患者は、内視鏡検査で決定された距離に関係なく適格です。
    • -患者は以前に化学療法または骨盤照射療法を受けてはなりません。

    • 患者は、以下を除いて、以前または同時の悪性腫瘍を持ってはなりません:

      • 非黒色腫皮膚がんまたは上皮内子宮頸がん。
      • -患者が5年以上連続して無病である治療された非骨盤癌。
    • 患者はECOGパフォーマンスステータス0〜1を持っている必要があります。
    • 患者は18歳以上でなければなりません。
    • 妊娠の可能性があるすべての女性は、妊娠を除外するために、登録前の 2 週間以内に血液検査または尿検査を受ける必要があります。
    • 出産の可能性のある性的に活発な女性と性的に活発な男性は、認められた効果的な避妊方法を使用することを強くお勧めします。

    除外基準:

    • 患者は活動性の炎症性腸疾患またはその他の深刻な医学的疾患を患っており、プロトコル療法を受ける患者の能力が制限される可能性があります。
    • 女性患者は妊娠中または授乳中です。
  3. 無作為化 (グループ I および II)

包含基準:

  • 患者は腫瘍が完全に切除されており、手術日から 21 ～ 56 日以内である必要があります。
  • 無作為化の前に併用化学療法/XRT を受けた患者 (グループ I) は、50.4 Gy の最小放射線量を持っていなければなりません。
  • 患者はECOGパフォーマンスステータス0〜1を持っている必要があります。
  • -患者は、無作為化の4週間前に取得された適切な腎機能（クレアチニン<1.5 x ULN）を持っている必要があります。
  • -患者は適切な肝機能を持っている必要があります（ビリルビン<1.5 x ULN、SGOT（AST）<3 x ULN）無作為化の4週間前に取得）。
  • -患者は絶対好中球数が1500 / mm3を超え、血小板数が100,000 / mm3を超えている必要があります 無作為化の4週間前。

除外基準:

• 患者は活動性の炎症性腸疾患またはその他の深刻な医学的疾患を患っており、患者がプロトコル療法を受ける能力が制限される可能性があります。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：グループ I、アーム I
患者は、担当医によって決定された 3 つの術前化学療法および放射線療法治療レジメンのうちの 1 つを受けます。 化学放射線療法の完了後 21 ～ 56 日以内に、患者は外科的切除を受けます。 患者は、イリノテカンを 90 分かけて静注し、ロイコボリン カルシウムを 2 時間かけて静注し、その後すぐに 1 日目にフルオロウルシル IV ボーラスを投与します。 疾患の進行や許容できない毒性がなければ、治療は継続されます。
薬：フルオロウラシル
与えられた IV
他の名前：
  • 5-FU
  • 5-フルオロウラシル
  • アドルシル
  • エフデックス
薬：イリノテカン
与えられた IV
他の名前：
  • カンプトサル
  • CPT-11
  • カンプトテシン-11
薬：ロイコボリンカルシウム
与えられた IV
他の名前：
  • LV
  • ロイコボリン
  • LCV
  • ウェルコボリン
  • 葉酸
  • 5-ホルミルテトラヒドロ葉酸
  • シトロボルン因子
放射線：放射線治療
外照射療法を受ける
他の名前：
  • EBRT
  • 根治的放射線療法
  • 外照射放射線治療
  • 外部放射線
実験的：グループ I、アーム II
患者は、担当医によって決定された 3 つの術前化学療法および放射線療法治療レジメンのうちの 1 つを受けます。 化学放射線療法の完了後 21 ～ 56 日以内に、患者は外科的切除を受けます。 患者はオキサリプラチン IV を 2 時間以上、ロイコボリン カルシウム IV を 2 時間以上投与され、その後すぐに 1 日目にフルオロウルシル IV ボーラスが投与されます。 患者はまた、1 日目から 46 時間にわたって継続的にフルオロウラシル IV を投与されます。 治療は2週間ごとに8コース繰り返されます。 疾患の進行や許容できない毒性がなければ、治療は継続されます。
薬：フルオロウラシル
与えられた IV
他の名前：
  • 5-FU
  • 5-フルオロウラシル
  • アドルシル
  • エフデックス
薬：オキサリプラチン
与えられた IV
他の名前：
  • 1-OHP
  • ダクプラット
  • エロキサチン
  • Trans-1-ジアミノシクロヘキサン オキサラト白金
  • シス-[オキサラト(トランス-I-1,2-ジアミノシクロヘキサン)白金(II)]
  • cis -[(1R,2R)-1,2-シクロヘキサンジアミン- N,N'] [シュウ酸(2-)- 0,0'] 白金
薬：ロイコボリンカルシウム
与えられた IV
他の名前：
  • LV
  • ロイコボリン
  • LCV
  • ウェルコボリン
  • 葉酸
  • 5-ホルミルテトラヒドロ葉酸
  • シトロボルン因子
放射線：放射線治療
外照射療法を受ける
他の名前：
  • EBRT
  • 根治的放射線療法
  • 外照射放射線治療
  • 外部放射線
実験的：グループ I、アーム III
患者は、担当医によって決定された 3 つの術前化学療法および放射線療法治療レジメンのうちの 1 つを受けます。 化学放射線療法の完了後 21 ～ 56 日以内に、患者は外科的切除を受けます。 患者は、1、8、15、22、29、および 36 日目に、ロイコボリン カルシウム IV を 2 時間にわたって、フルオロウラシル IV を 1 時間にわたって投与されます。 治療は 8 週間ごとに 3 コース繰り返されます。 疾患の進行や許容できない毒性がなければ、治療は継続されます。
薬：フルオロウラシル
与えられた IV
他の名前：
  • 5-FU
  • 5-フルオロウラシル
  • アドルシル
  • エフデックス
薬：ロイコボリンカルシウム
与えられた IV
他の名前：
  • LV
  • ロイコボリン
  • LCV
  • ウェルコボリン
  • 葉酸
  • 5-ホルミルテトラヒドロ葉酸
  • シトロボルン因子
放射線：放射線治療
外照射療法を受ける
他の名前：
  • EBRT
  • 根治的放射線療法
  • 外照射放射線治療
  • 外部放射線
実験的：グループ II、アーム I

患者は、グループ 1、アーム I と同様に、イリノテカン、ロイコボリン カルシウム、およびフルオロウラシルを 4 コース投与されます。 化学療法終了後 4 週間以内に、すべての患者は、グループ 1 の術前化学療法および放射線療法レジメン A、B、または C に記載されている骨盤内化学放射線療法を同時に受け、その後 4～6 週間後にアーム I および II の追加の補助化学療法を 4 コース受けます。アーム III に対する補助化学療法の 2 つの追加コース。

疾患の進行や許容できない毒性がなければ、治療は継続されます。
薬：フルオロウラシル
与えられた IV
他の名前：
  • 5-FU
  • 5-フルオロウラシル
  • アドルシル
  • エフデックス
薬：イリノテカン
与えられた IV
他の名前：
  • カンプトサル
  • CPT-11
  • カンプトテシン-11
薬：ロイコボリンカルシウム
与えられた IV
他の名前：
  • LV
  • ロイコボリン
  • LCV
  • ウェルコボリン
  • 葉酸
  • 5-ホルミルテトラヒドロ葉酸
  • シトロボルン因子
放射線：放射線治療
外照射療法を受ける
他の名前：
  • EBRT
  • 根治的放射線療法
  • 外照射放射線治療
  • 外部放射線
実験的：グループ II、アーム II

患者は、グループ 1、アーム II の 4 コースと同様に、オキサリプラチン、ロイコボリン カルシウム、およびフルオロウラシルを受け取ります。 化学療法終了後 4 週間以内に、すべての患者は、グループ 1 の術前化学療法および放射線療法レジメン A、B、または C に記載されている骨盤内化学放射線療法を同時に受け、その後 4～6 週間後にアーム I および II の追加の補助化学療法を 4 コース受けます。アーム III に対する補助化学療法の 2 つの追加コース。

疾患の進行や許容できない毒性がなければ、治療は継続されます。
薬：フルオロウラシル
与えられた IV
他の名前：
  • 5-FU
  • 5-フルオロウラシル
  • アドルシル
  • エフデックス
薬：オキサリプラチン
与えられた IV
他の名前：
  • 1-OHP
  • ダクプラット
  • エロキサチン
  • Trans-1-ジアミノシクロヘキサン オキサラト白金
  • シス-[オキサラト(トランス-I-1,2-ジアミノシクロヘキサン)白金(II)]
  • cis -[(1R,2R)-1,2-シクロヘキサンジアミン- N,N'] [シュウ酸(2-)- 0,0'] 白金
薬：ロイコボリンカルシウム
与えられた IV
他の名前：
  • LV
  • ロイコボリン
  • LCV
  • ウェルコボリン
  • 葉酸
  • 5-ホルミルテトラヒドロ葉酸
  • シトロボルン因子
放射線：放射線治療
外照射療法を受ける
他の名前：
  • EBRT
  • 根治的放射線療法
  • 外照射放射線治療
  • 外部放射線
実験的：グループ II、アーム III
患者は、グループ 1、アーム III と同様にロイコボリン カルシウムとフルオロウラシルを 1 コース投与されます。 化学療法終了後 4 週間以内に、すべての患者は、グループ 1 の術前化学療法および放射線療法レジメン A、B、または C に記載されている骨盤内化学放射線療法を同時に受け、その後 4～6 週間後にアーム I および II の追加の補助化学療法を 4 コース受けます。アーム III に対する補助化学療法の 2 つの追加コース。 疾患の進行や許容できない毒性がなければ、治療は継続されます。
薬：フルオロウラシル
与えられた IV
他の名前：
  • 5-FU
  • 5-フルオロウラシル
  • アドルシル
  • エフデックス
薬：ロイコボリンカルシウム
与えられた IV
他の名前：
  • LV
  • ロイコボリン
  • LCV
  • ウェルコボリン
  • 葉酸
  • 5-ホルミルテトラヒドロ葉酸
  • シトロボルン因子
放射線：放射線治療
外照射療法を受ける
他の名前：
  • EBRT
  • 根治的放射線療法
  • 外照射放射線治療
  • 外部放射線

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
3年全生存率
時間枠：試験開始から 2 年間は 3 か月ごと、3 年から 5 年の間は 6 か月ごと、その後は 5 年間は 1 年ごとに評価され、推定 3 年
全生存期間 (OS) は、無作為化からあらゆる原因による死亡までの時間として定義されました。 3 年 OS 率は、Kaplan-Meier 法を使用して推定されました。
試験開始から 2 年間は 3 か月ごと、3 年から 5 年の間は 6 か月ごと、その後は 5 年間は 1 年ごとに評価され、推定 3 年

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
3年間無病生存
時間枠：試験開始から 2 年間は 3 か月ごと、3 年から 5 年の間は 6 か月ごと、その後は 5 年間は 1 年ごとに評価され、推定 3 年
無病生存期間 (DFS) は、無作為化から再発、2 番目の浸潤性原発がん、およびあらゆる原因による死亡のいずれか早い方までの時間として定義されました。 3 年 DFS 率は、Kaplan-Meier 法を使用して推定されました。
試験開始から 2 年間は 3 か月ごと、3 年から 5 年の間は 6 か月ごと、その後は 5 年間は 1 年ごとに評価され、推定 3 年
括約筋保存の割合
時間枠：一次手術時に評価
括約筋温存率は、括約筋温存患者数を無作為に割り付けられた患者総数で割った値として定義されました。
一次手術時に評価
失敗パターン
時間枠：入学後2年間は3ヶ月ごと、3～5年目は6ヶ月ごと、その後5年間は毎年評価される
分析母集団における失敗のタイプ (局所/局所再発 vs. 遠隔再発 vs. 同時再発 vs. 二次原発がん vs. 死亡)
入学後2年間は3ヶ月ごと、3～5年目は6ヶ月ごと、その後5年間は毎年評価される

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

National Cancer Institute (NCI)

捜査官

  • 主任研究者：Al Benson、Eastern Cooperative Oncology Group

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2003年10月15日

一次修了 (実際)

2016年11月15日

研究の完了 (実際)

2016年11月15日

試験登録日

最初に提出

2003年9月10日

QC基準を満たした最初の提出物

2003年9月10日

最初の投稿 (見積もり)

2003年9月11日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2018年12月4日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2018年12月3日

最終確認日

2018年12月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • NCI-2012-02959 (レジストリ識別子：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • U10CA021115 (米国 NIH グラント/契約)
  • E3201 (その他の識別子：ECOG-ACRIN Cancer Research Group)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD プランの説明

個々の患者データは承認後に共有されます

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

フルオロウラシルの臨床試験

類似の治験を検索

スポンサーと協力者

医学的状態

薬物療法

CROs by country

CROs in Portugal

条件

まれな病気

薬物療法

ダイエットサプリメント

スポンサー/協力者

場所

3
購読する