重症患者の急性腎障害に対するスピロノラクトン

急性腎障害 (AKI) は、入院患者によくみられる多因子症候群です。 集中治療室の患者は AKI を発症するリスクが最も高く、これは罹患率の増加に関連しており、院内死亡率 (10.2% 対 25.6%) および 90 日 (16.6% 対 33.7%) で 2 倍になります。

この状態の頻度は、集中治療室 (ICU) に入院している重症患者の 39.3% に達します。 ほとんどの症例は早期に発生し、症例の 91% は入国後 5 日以内に発生します。 集中治療室に入院している重症患者における AKI の発症に関連する危険因子を調査する文献には、多数の研究があります。 重度の AKI に関連しており、腎代替療法が必要な人には、侵襲的人工呼吸器、敗血症性ショック、心原性ショック、肝腎症候群などがあります。さらに、複数の臓器障害の存在 (Sequential Organ Failure Assessment スケールによる) は AKI の発症と密接に関連しており、リスクは臓器障害の数と並行して増加するようです。 侵襲的人工呼吸器と AKI の発症との病態生理学的関係は、直接的および間接的な影響の両方でよく知られているため、侵襲的換気補助を受けている患者は特別なリスクグループを表しています。

最近発表された、透析が必要な AKI を発症した患者のコホートの長期予後を評価した研究では、死亡率の 62% が 3.5 年で報告され、透析が必要になった時点からの平均生存期間は 8.1 ～ 8.9 か月でした。この研究に参加した患者のほぼ 6% が 3.5 年間の追跡調査で腎代替療法を継続しており、42% が微量または多量アルブミン尿症でした。 (微量アルブミン尿 32% および多量アルブミン尿 9.9%)、推定糸球体濾過速度が 38 ± 29 ml/分/1.73 低下 3.5年間のフォローアップでm2。

AKI の診断と治療における主な問題の 1 つは、適時に AKI を特定することが難しいことです。 AKI が発生した瞬間から、クレアチニンの増加は 72 時間まで可能です。 このため、AKI のタイムリーな診断を可能にするバイオマーカーが熱心に検索されています。 AKI の早期発見のためのいくつかのバイオマーカーが特定されています。 これらには、好中球二次顆粒に存在するリポカリンファミリーのタンパク質である好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（NGAL）が含まれます。 腎臓が損傷すると、このタンパク質は影響を受けた上皮から早期に放出されます。 腎障害のマーカーとしての有用性を評価した研究は、主に子供を対象に実施されており、重症患者における有用性については議論されています. 腎損傷の検出に使用されている別のバイオマーカーは、プロテアーゼの作用によって細胞外外部ドメインを放出する膜貫通型糖タンパク質 Kim-1 です。 通常の条件下では、Kim-1 の発現は非常に低く、AKI の際に発生するような尿細管の損傷があると大幅に増加します。 この分子の特徴は、損傷した腎組織でのみ発現することです。 AKI エピソード後の Kim-1 の誘導は重要ですが、残念ながら、このタンパク質は AKI の初期のバイオマーカーとして有用であることが示されていません。 最近、私たちのグループは、72 キロダルトンの熱ショックタンパク質 (HSP72) の濃度を測定することにより、AKI を早期に検出するための、非侵襲的で信頼性の高い新しいバイオマーカーを特定しました。 Kim-1 と同様に、このタンパク質は通常の状態では実質的に発現されませんが、AKI のエピソード後に尿細管上皮で誘導されます。 高感度で初期のバイオマーカーであることに加えて、さまざまな程度の腎障害を階層化し、虚血/再灌流を受けている動物の腎保護操作の有効性を監視することができました。 さらに、重症患者では、尿検体中の HSP72 の検出により、クレアチニン上昇または尿流量の減少の診断の 48 時間前に AKI を検出できることも観察しました。

ハム中のアルドステロンと腎障害 スピロノラクトンの使用に関して、特定の戦略を使用して AKI の予防を評価することを目的とした研究の数は限られています。 しかし、米国の Dr. Brown のグループが発表した研究では、サイトカインの濃度と細動の発症に関連している炎症を減少させることにより、術後の心房細動 (AF) の頻度を減らすことを目的としていました (147 人の患者)、ラミプリル(患者 151 名) またはスピロノラクトン 25 mg/日 (患者 147 名) が無作為に研究グループに割り当てられました。 この研究の二次的な目的のうち、血清Kとクレアチニンのレベルが他の測定値の中でも考慮されました。 術後期間の心房細動の頻度は同様でした。 血圧などの他の値を分析する場合、重症患者であるにもかかわらず、グループ間に差はなかったため、これらの薬物の投与はAFに影響を与えなかったことに注意する必要があります. 術後のアミン使用の必要性は、プラセボ群と治療群で同様でした。 術後期間に、スピロノラクトン群でカリウムレベルの上昇が観察されたが、治療を中断する必要があったのは1例だけであった。 この研究の最も重要な側面は、スピロノラクトンまたはラミプリルを投与された患者は、プラセボ群と比較してクレアチニンレベルの上昇が低かったことです。 他の観察された結果は、スピロノラクトンを投与されたグループは入院期間が短くなり、侵襲的人工呼吸器の使用時間が短縮されたというものでした。

現在のプロジェクトは、AKI の臨床診療における早期発見に貢献するだけでなく、新しい治療法による患者への新しいタイムリーな介入に役立つため、重要な診断の可能性を秘めています。損傷を調べ、慢性腎不全を発症しやすい患者を特定します。

AKI は重症患者によく見られる合併症であり、これらの病棟に入る患者の最大 30 ～ 40% の発生率が報告されています。 AKI の発生率と、それを発症した患者の罹患率と死亡率の大幅な増加との間には正比例の関係があります。 院内死亡率は 35%、90 日で最大 34% と報告されています。 AKI には多因子の起源がありますが、侵襲的人工呼吸器 (IMV) は、腎灌流および全身性炎症にいくつかの有害な影響を与えるため、AKI 発症の独立した危険因子です。 さらに、AKI を発症する IMV の重症患者は死亡リスクが高いため、この患者グループの AKI のリスクを軽減するための戦略の開発は非常に重要です。

AKI の頻度を減らすために利用できるツールは少なく、臨床的価値がない場合もあります。 今日まで、重篤な患者の AKI を予防するための「特定の」戦略は文献で十分に裏付けられていません。

このグループの患者における AKI の発生率を修正すると、短期、中期、およびおそらく長期に関連する死亡率が修正されます。

腎損傷におけるアルドステロンの主な関与は、ミネラルコルチコイド受容体の遮断を通じてアルドステロンの有害な影響を軽減またはブロックするための研究分野を開き、これらの患者の AKI の予防、重症度の軽減、または回復の加速を目的としています。

主な仮説:

スピロノラクトンの投与は、プラセボを受ける侵襲的人工呼吸器を使用する重症患者と比較して、NGAL、KIM-1、HSP72 などの尿細管損傷バイオマーカーの尿中排泄を大幅に減少させます。

サンプルサイズ文献には同様の研究がないため、AKI の診断時にバイオマーカーとして HSP72 の尿中レベルを測定した私たちのチームの以前の研究を考慮すると、含まれる 56 人の患者のうち、わずか 17 ( 30.4%) AKIを発症。 AKI を発症していない患者の HSP72 の平均尿中濃度は 0.27±0.16 でした。 ng/ml であったが、AKI と診断された患者の平均値は 4.78±1.92 であった。 ng/ml。 56 人の患者の尿中 HSP72 レベルを考慮すると、平均は 1.64 ± 2.34 ng/ml でした。 バイオマーカーのレベルの 50% の減少の可能性を考慮する理論モデルを作成すると、0.82 ng/ml の値が得られ、0.82 の平均値の差と 0.82 の平均値の差を持つ独立した平均値のサンプルサイズの式を使用すると、 95% の信頼水準と 80% の検出力により、グループあたり 45 人の被験者が得られます。 したがって、この研究のために90人の患者を募集します。 グループあたり20人の患者が研究で募集されたら、結果に基づいて研究を継続するか永久に中止するかを決定するために中間分析が行われます。

測定される変数と結果 評価期間中の NGAL、KIM-1、HSP72 および酸化ストレスのマーカーの尿中濃度の決定の分析、ならびに AKI の頻度の決定は、以下によって探索的に分析されます。ベースライン特性によるサブグループ

• 慢性疾患のベースライン重症度 (チャールソン併存疾患指数)
• 急性疾患のベースライン重症度 (APACHE II)
• -スピロノラクトンまたはアンギオテンシン変換酵素阻害剤の以前の使用
• 年齢 (18-45, 45-64, 65-74, 75-90, 90)

測定頻度: 主要転帰の評価のため、治療期間中 (1 日目から 5 日目) の 1 日あたりの尿サンプル (Foley カテーテルを介して) および調査登録から 7 日目および 10 日目は、尿細管損傷のマーカーの決定および酸化ストレス。

二次転帰の評価と有害事象の検出のために、選択（-1日目から0日目）、治療期間（1日目から5日目）、追跡期間でインフォームドコンセントが得られるため、患者ごとにデータが収集されます（6日目から10日目）および後半の評価訪問中（30日目）。

統計分析：統計分析は、プロトコルに従って処理することを意図して実行されます。 カテゴリ変数は、度数と比率として表示されます。 連続変数は、Kolmogorov-Smirnov の Z を使用して分析され、その分布が決定されます。 正規分布のものは平均偏差と標準偏差で表示され、異常分布のものは中央値と四分位範囲で表示されます。 2 つのグループを比較するには、カテゴリ変数のカイ 2 乗が使用されます。 AKI の頻度が減少することが示されている場合は、相対的なリスクの減少が計算されます。 正規分布の数値変数は、一元配置分散分析とボンフェローニ検定による事後分析で分析されますが、異常分布の変数の場合は、クラスカル-ワリス検定で分析されます。 0.05 未満の p は有意と見なされます。

潜在的なリスク：最も重要な悪影響は、低血圧と高カリウム血症の潜在的な発症ですが、日中に複数の評価を行って綿密に監視すると、必要な措置を講じるためにタイムリーに特定されます. さらに、スピロノラクトンの投与により、一般的な倦怠感および疲労が発生する可能性がありますが、これはまれであり、強度は軽度です. 長期間の治療（数週間から数ヶ月）の場合、女性化乳房、月経異常、無月経、インポテンスなどを発症する可能性があります。ただし、露出時間が最小限になるため、これらの変化が発生する可能性は非常に低くなります。

リスクの早期診断と予防のための安全対策と早期発見方法：定期的に、施設内の侵襲的人工呼吸器を使用している患者は綿密に監視されています。 彼らは通常、1時間ごとにバイタルサインのモニタリングを受け、少なくとも24時間ごとにクレアチニン、血液中の尿素窒素、および電解質の測定を受けます. これにより、必要に応じて副作用のタイムリーな検出と治験薬の中止が可能になります。