Spironolakton på akut njurskada hos kritiskt sjuka patienter

Akut njurskada (AKI) är ett vanligt multifaktoriellt syndrom hos inlagda patienter. Patienter på intensivvårdsavdelningar har högst risk att utveckla AKI, vilket är relaterat till ökad sjuklighet och fördubblar dödligheten på sjukhus (10,2 % mot 25,6 %) och vid 90 dagar (16,6 % mot 33,7 %).

Frekvensen av detta tillstånd når 39,3 % av de kritiskt sjuka patienterna på sjukhus på intensivvårdsavdelningarna (ICU). De flesta fall inträffar tidigt, 91% av fallen inträffar inom de första 5 dagarna efter inresan. Det finns ett flertal studier i litteraturen som undersöker riskfaktorer relaterade till utvecklingen av AKI hos kritiskt sjuka patienter inlagda på intensivvårdsavdelningar. Några av dem som har associerats med svår AKI och behov av njurersättningsterapi är: invasiv mekanisk ventilation, septisk chock, kardiogen chock och hepato-renalt syndrom; Dessutom är förekomsten av multipla organiska fel (med Sequential Organ Failure Assessment-skala) nära relaterad till utvecklingen av AKI, och risken tycks öka parallellt med antalet organiska fel. Det patofysiologiska sambandet mellan invasiv mekanisk ventilation och utvecklingen av AKI är välkänt, både för direkta och indirekta effekter, därför representerar patienter med invasivt ventilationsstöd en speciell riskgrupp.

I en nyligen publicerad studie som utvärderade den långsiktiga prognosen för en kohort av patienter som utvecklade AKI med dialysbehov, rapporterades 62 % av dödligheten vid 3,5 år, med en genomsnittlig överlevnad på 8,1 till 8,9 månader sedan ögonblicket av dialytiskt behov; nästan 6 % av patienterna i studien förblev på njurersättningsterapi efter 3,5 års uppföljning, medan 42 % hade mikro- eller makroalbuminuri. (Mikroalbuminuri 32 % och makroalbuminuri 9,9 %), med en minskning av uppskattad glomerulär flitrationshastighet på 38 ± 29 ml/min/1,73 m2 under 3,5 års uppföljning.

Ett av de största problemen vid diagnos och behandling av AKI är svårigheten att identifiera det i tid. Från det ögonblick då AKI inträffar kan ökningen av kreatinin vara upp till 72 timmar. Av denna anledning pågår ett intensivt sökande efter biomarkörer som möjliggör en snabb diagnos av AKI. Flera biomarkörer för tidig upptäckt av AKI har identifierats. Dessa inkluderar: neutrofil gelatinasassocierat lipokalin (NGAL), ett protein från lipokalinfamiljen, som finns i neutrofila sekundära granuler. Vid njurskada frigörs detta protein tidigt från det drabbade epitelet. Studier som har utvärderat dess användbarhet som markör för njurskada har framför allt utförts på barn, och dess användbarhet hos kritiskt sjuka patienter har diskuterats. En annan biomarkör som har använts för att upptäcka njurskador är det transmembrana glykoproteinet Kim-1, som frisätter sin extracellulära ektodomän genom inverkan av proteaser. Under normala förhållanden är Kim-1-uttrycket mycket lågt och ökar avsevärt när det finns tubulär skada, såsom inträffar under AKI. En karakteristisk egenskap hos denna molekyl är att den endast uttrycks i skadad njurvävnad. Även om induktionen av Kim-1 efter en AKI-episod är viktig, har detta protein tyvärr inte visat sig vara användbart som en tidig biomarkör för AKI. Nyligen identifierade vår grupp en ny, icke-invasiv och pålitlig biomarkör för att detektera AKI tidigare genom att mäta koncentrationen av 72 kilodaltons värmechockprotein (HSP72). I likhet med Kim-1 uttrycks detta protein praktiskt taget inte under normala förhållanden, utan induceras i det tubulära epitelet efter en episod av AKI. Förutom att vara en mycket känslig och tidig biomarkör kunde den stratifiera olika grader av njurskada och övervaka effekten av en renoskyddande manöver hos djur som genomgår ischemi/reperfusion. Dessutom har vi också observerat att hos kritiskt sjuka patienter gjorde upptäckten av HSP72 i urinprover det möjligt att detektera AKI 48 timmar innan diagnos av kreatininhöjning eller minskning av urinflödet.

Aldosteron och njurskada hos hum Det finns ett begränsat antal studier som syftar till att utvärdera förebyggande av AKI med användning av någon speciell strategi, även med avseende på användningen av spironolakton. Men i en studie publicerad av Dr. Browns grupp i USA som syftade till att minska frekvensen av postoperativt förmaksflimmer (AF) genom att minska koncentrationen av cytokiner och inflammation som har kopplats till utvecklingen av flimmer (147 patienter), ramipril (151 patienter) eller spironolakton 25 mg/dag (147 patienter) fördelades slumpmässigt till studiegruppen. Av de sekundära målen för studien övervägdes serum K- och kreatininnivåer bland andra mätningar. Frekvensen av AF under den postoperativa perioden var liknande. Det bör noteras att vid analys av andra värden såsom blodtryck fanns inga skillnader mellan grupperna, trots att de var kritiskt sjuka patienter, så att administreringen av dessa läkemedel inte påverkade AF. Behovet av aminanvändning under den postoperativa perioden var liknande i placebogruppen och behandlingsgrupperna. Under den postoperativa perioden observerades en ökning av kaliumnivåerna i spironolaktongruppen, men endast i ett fall var det nödvändigt att avbryta behandlingen. Den viktigaste aspekten av denna studie är att de patienter med spironolakton eller ramipril hade en lägre förhöjning av kreatininnivåerna jämfört med placebogruppen, vilket tolkades som ett förebyggande av njurskador oberoende av hemodynamiska faktorer. Andra observerade resultat var att gruppen som fick spironolakton hade en kortare sjukhusvistelse och en minskning av tiden för invasiv mekanisk ventilation.

Det aktuella projektet har en viktig diagnostisk potential eftersom det inte bara kommer att bidra till tidig upptäckt i den kliniska praktiken av AKI, det kommer att hjälpa till med en ny snabb intervention till patienten med en ny terapi och vi tror att det också kommer att hjälpa till att stratifiera skadan och att identifiera patienter som är mottagliga för att utveckla kronisk njursvikt.

AKI är en frekvent komplikation hos kritiskt sjuka patienter, med en rapporterad incidens på upp till 30-40 % av patienterna som kommer in på dessa enheter. Det finns ett direkt proportionellt samband mellan incidensen av AKI och en avsevärd ökning av sjukligheten och dödligheten hos patienter som utvecklar det. Mortalitet på sjukhus har rapporterats till 35 % och vid 90 dagar upp till 34 %. Även om AKI har ett multifaktoriellt ursprung, representerar invasiv mekanisk ventilation (IMV) en oberoende riskfaktor för utvecklingen av AKI eftersom det utövar flera skadliga effekter på njurperfusion och systemisk inflammation. Dessutom har kritiskt sjuka patienter med IMV som ska utveckla AKI en ökad risk att dö, varför utvecklingen av strategier för att minska risken för AKI hos denna patientgrupp är av stor betydelse.

De tillgängliga verktygen för att minska frekvensen av AKI är knappa och saknar ibland kliniskt värde. Hittills finns det ingen "specifik" strategi, med adekvat stöd i litteraturen för att förhindra AKI hos kritiskt sjuka patienter.

Modifiering av förekomsten av AKI i denna grupp av patienter kommer att modifiera morbimortalitet relaterad till kort, medellång och troligen lång sikt.

Den primära inblandningen av aldosteron i njurskada öppnar ett forskningsfält för att minska eller blockera dess skadliga effekter genom blockad av mineralokortikoidreceptorn, för att förhindra, minska svårighetsgraden eller påskynda återhämtningen av AKI hos dessa patienter.

Huvudhypotes:

Administrering av spironolakton kommer avsevärt att minska urinutsöndringen av biomarkörer för tubulär skada som NGAL, KIM-1 och HSP72 jämfört med de hos kritiskt sjuka patienter med invasiv mekanisk ventilation som kommer att få placebo.

Provstorlek Eftersom det inte finns någon liknande studie i litteraturen och med tanke på ett tidigare arbete av vårt team, där vi mätte urinnivåerna av HSP72 som en biomarkör precis vid tidpunkten för diagnosen av AKI, av de 56 inkluderade patienterna, endast 17 ( 30,4 %) utvecklat AKI. De genomsnittliga urinnivåerna av HSP72 hos patienter som inte utvecklade AKI var 0,27±0,16 ng/ml, medan medelvärdet för dem som diagnostiserats med AKI var 4,78±1,92 ng/ml. Med tanke på urinnivåer av HSP72 hos 56 patienter var medelvärdet 1,64 ± 2,34 ng/ml. Att göra en teoretisk modell där vi överväger en möjlig minskning med 50 % av nivåerna av biomarkören ger oss ett värde på 0,82 ng/ml och använder formeln för provstorlek för oberoende medel med skillnaden mellan medelvärden på 0,82 och lika varianser med en konfidensnivå på 95 % och en styrka på 80 %, ger oss n av 45 ämnen per grupp. Därför kommer vi att rekrytera 90 patienter till denna studie. När 20 patienter har rekryterats i studien per grupp kommer en interimsanalys att göras för att utifrån resultaten avgöra om studien ska fortsätta eller permanent avbrytas.

variabler och resultat som ska mätas Analysen av bestämningen av urinkoncentrationen av NGAL, KIM-1, HSP72 och markörer för oxidativ stress under utvärderingsperioden samt bestämningen av frekvensen av AKI kommer att analyseras på explorativ basis av undergrupper enligt baslinjeegenskaperna

• utgångsgraden av kroniska sjukdomar (Charlson comorbidity index)
• svårighetsgrad av akut sjukdom (APACHE II)
• tidigare användning av spironolakton eller angiotensinomvandlande enzymhämmare
• ålder (18-45, 45-64, 65-74, 75-90, 90)

Mätfrekvens: för utvärdering av det primära resultatet, ett urinprov per dag (genom Foley-katetern) under behandlingsperioder (dag 1 till 5) och övervakning Dag 7 och 10 från studiestart för bestämning av markörer för tubulär skada och oxidativ stress.

För utvärdering av det sekundära resultatet och upptäckten av biverkningar kommer data att samlas in för varje patient eftersom informerat samtycke erhålls i urvalet (dag -1 till 0), behandlingsperiod (dag 1 till 5), uppföljningsperiod (Dag 6 till 10) och i det sena utvärderingsbesöket (dag 30).

Statistisk analys: den statistiska analysen kommer att utföras med avsikt att behandla enligt protokoll. Kategoriska variabler kommer att visas som frekvenser och proportioner. De kontinuerliga variablerna kommer att analyseras med Z för Kolmogorov-Smirnov för att bestämma deras fördelning. De med normalfördelning kommer att visas med medelvärde och standardavvikelse, medan de med onormal fördelning kommer att presenteras med median- och interkvartilintervall. För att jämföra de två grupperna kommer Chi-kvadrat för de kategoriska variablerna att användas. Om det visas att AKI-frekvensen är reducerad kommer den relativa riskminskningen att beräknas. De numeriska variablerna med normalfördelning kommer att analyseras med envägs-ANOVA och post hoc-analys med Bonferroni-test, medan i fallet med variabler med onormal fördelning kommer de att analyseras med Kruskal-Wallis-testet. Ett p mindre än 0,05 kommer att anses signifikant.

Potentiella risker: De viktigaste biverkningarna är den potentiella utvecklingen av hypotoni och hyperkalemi, men med noggrann övervakning med flera bedömningar under dagen kommer deras identifiering att göras i tid för att de nödvändiga åtgärderna ska kunna vidtas. Vid administrering av spironolakton kan dessutom allmän sjukdomskänsla och trötthet uppstå, vilka är ovanliga och milda i intensitet. I fall av långvarig behandling (veckor-månader) kan utveckla gynekomasti, menstruationsförändringar, amenorré, impotens, etc.; Sannolikheten att utveckla dessa förändringar är dock mycket låg eftersom exponeringstiden blir minimal.

Säkerhetsåtgärder för tidig diagnos och förebyggande av risker och tidiga upptäcktsmetoder: rutinmässigt övervakas patienter med invasiv mekanisk ventilation på institutionen noggrant. De får vanligtvis övervakning av sina vitala tecken varje timme och åtminstone en bestämning av kreatinin, ureakväve i blod och elektrolyter var 24:e timme. Detta kommer att möjliggöra snabb upptäckt av biverkningar och upphävande av studieläkemedel vid behov.