Spironolacton over acuut nierletsel bij ernstig zieke patiënten

Acuut nierletsel (AKI) is een veel voorkomend multifactorieel syndroom bij ziekenhuispatiënten. Patiënten op intensive care-afdelingen hebben het grootste risico op het ontwikkelen van AKI, wat verband houdt met een toename van de morbiditeit en een verdubbeling van de mortaliteit in het ziekenhuis (10,2% vs. 25,6%) en na 90 dagen (16,6% vs. 33,7%).

De frequentie van deze aandoening bereikt 39,3% van de ernstig zieke patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen op de Intensive Care Units (ICU). De meeste gevallen komen vroeg voor, 91% van de gevallen vindt plaats binnen de eerste 5 dagen na binnenkomst. Er zijn talloze onderzoeken in de literatuur die risicofactoren onderzoeken die verband houden met de ontwikkeling van AKI bij ernstig zieke patiënten die zijn opgenomen in intensive care-afdelingen. Sommige van degenen die in verband zijn gebracht met ernstige AKI en nierfunctievervangende therapie nodig hebben, zijn: invasieve mechanische ventilatie, septische shock, cardiogene shock en hepato-renaal syndroom; Bovendien hangt de aanwezigheid van meerdere organische storingen (volgens de Sequential Organ Failure Assessment-schaal) nauw samen met de ontwikkeling van AKI en lijkt het risico parallel met het aantal organische storingen toe te nemen. De pathofysiologische relatie tussen invasieve mechanische beademing en de ontwikkeling van AKI is bekend, zowel voor directe als indirecte effecten, daarom vormen patiënten met invasieve beademingsondersteuning een speciale risicogroep.

In een onlangs gepubliceerde studie waarin de langetermijnprognose werd geëvalueerd van een cohort patiënten die AKI ontwikkelden met dialysevereiste, werd 62% van de mortaliteit gerapporteerd na 3,5 jaar, met een gemiddelde overleving van 8,1 tot 8,9 maanden sinds het moment van dialytische behoefte; bijna 6% van de patiënten in het onderzoek bleef nierfunctievervangende therapie gebruiken na 3,5 jaar follow-up, terwijl 42% micro- of macroalbuminurie had. (Microalbuminurie 32% en macroalbuminurie 9,9%), met een verlaging van de geschatte glomerulaire flitratiesnelheid van 38 ± 29 ml/min/1,73 m2 in de 3,5 jaar follow-up.

Een van de grootste problemen bij de diagnose en behandeling van AKI is de moeilijkheid om het tijdig te identificeren. Vanaf het moment dat AKI optreedt, kan de toename van de creatinine oplopen tot 72 uur. Om deze reden wordt er intensief gezocht naar biomarkers die een tijdige diagnose van AKI mogelijk maken. Er zijn verschillende biomarkers geïdentificeerd voor de vroege detectie van AKI. Deze omvatten: neutrofiele gelatinase-geassocieerde lipocaline (NGAL), een eiwit van de lipocaline-familie, aanwezig in neutrofiele secundaire korrels. Bij nierbeschadiging komt dit eiwit vroegtijdig vrij uit het aangetaste epitheel. Studies die het nut ervan als marker van nierbeschadiging hebben geëvalueerd, zijn voornamelijk bij kinderen uitgevoerd, en het nut ervan bij ernstig zieke patiënten is ter discussie gesteld. Een andere biomarker die is gebruikt voor de detectie van nierbeschadiging is het transmembraan glycoproteïne Kim-1, dat zijn extracellulaire ectodomein vrijgeeft door de werking van proteasen. Onder normale omstandigheden is de Kim-1-expressie erg laag en neemt deze aanzienlijk toe als er tubulaire schade is, zoals optreedt tijdens AKI. Kenmerkend voor dit molecuul is dat het alleen tot expressie komt in beschadigd nierweefsel. Hoewel de inductie van Kim-1 na een AKI-episode belangrijk is, is helaas niet aangetoond dat dit eiwit bruikbaar is als vroege biomarker van AKI. Onlangs heeft onze groep een nieuwe, niet-invasieve en betrouwbare biomarker geïdentificeerd om AKI eerder te detecteren door de concentratie van het 72 kilodalton hitteschok-eiwit (HSP72) te meten. Net als bij Kim-1 komt dit eiwit onder normale omstandigheden praktisch niet tot expressie, maar wordt het geïnduceerd in het tubulaire epitheel na een episode van AKI. Behalve dat het een zeer gevoelige en vroege biomarker was, was het in staat om verschillende graden van nierbeschadiging te stratificeren en om de doeltreffendheid van een renoprotectieve manoeuvre te controleren bij dieren die ischemie/reperfusie ondergaan. Bovendien hebben we ook waargenomen dat bij ernstig zieke patiënten de detectie van HSP72 in urinemonsters het mogelijk maakte om AKI 48 uur vóór de diagnose van creatinineverhoging of vermindering van de urinestroom te detecteren.

Aldosteron en nierbeschadiging bij hum Er is een beperkt aantal onderzoeken die gericht zijn op het evalueren van de preventie van AKI met behulp van een bepaalde strategie, ook niet met betrekking tot het gebruik van spironolacton. Echter, in een studie gepubliceerd door Dr. Brown's groep in de Verenigde Staten gericht op het verminderen van de frequentie van postoperatieve atriale fibrillatie (AF) door de concentratie van cytokines en ontsteking te verminderen die in verband zijn gebracht met de ontwikkeling van fibrillatie (147 patiënten), ramipril (151 patiënten) of spironolacton 25 mg/dag (147 patiënten) werden willekeurig toegewezen aan de onderzoeksgroep. Van de secundaire doelstellingen van de studie werden naast andere metingen serum K- en creatininespiegels overwogen. De frequentie van AF in de postoperatieve periode was vergelijkbaar. Opgemerkt moet worden dat bij het analyseren van andere waarden, zoals bloeddruk, er geen verschillen waren tussen groepen, ondanks dat het ernstig zieke patiënten waren, dus de toediening van deze medicijnen had geen invloed op AF. De behoefte aan aminegebruik in de postoperatieve periode was vergelijkbaar in de placebogroep en de behandelingsgroepen. In de postoperatieve periode werd een verhoging van de kaliumspiegel waargenomen in de spironolactongroep, maar slechts in één geval was het nodig om de behandeling te onderbreken. Het belangrijkste aspect van deze studie is dat die patiënten met spironolacton of ramipril een lagere creatininespiegel hadden in vergelijking met de placebogroep, wat werd geïnterpreteerd als een preventie van nierbeschadiging onafhankelijk van hemodynamische factoren. Andere waargenomen resultaten waren dat de groep die spironolacton kreeg een korter verblijf in het ziekenhuis had en minder tijd nodig had voor invasieve mechanische beademing.

Het huidige project heeft een belangrijk diagnostisch potentieel omdat het niet alleen zal bijdragen aan de vroege detectie van AKI in de klinische praktijk, het zal helpen bij een nieuwe tijdige interventie voor de patiënt met een nieuwe therapie en we geloven dat het ook zal helpen om de schade en om patiënten te identificeren die vatbaar zijn voor het ontwikkelen van chronisch nierfalen.

De AKI is een frequente complicatie bij ernstig zieke patiënten, met een gerapporteerde incidentie van maximaal 30-40% van de patiënten die deze afdelingen binnenkomen. Er is een recht evenredig verband tussen de incidentie van AKI en een substantiële toename van de morbiditeit en mortaliteit van patiënten die het ontwikkelen. Sterfte in het ziekenhuis is gemeld bij 35% en na 90 dagen tot 34%. Hoewel AKI een multifactoriële oorsprong heeft, vertegenwoordigt invasieve mechanische ventilatie (IMV) een onafhankelijke risicofactor voor de ontwikkeling van AKI omdat het verschillende schadelijke effecten heeft op de nierperfusie en systemische ontsteking. Bovendien hebben ernstig zieke patiënten met IMV die AKI zullen ontwikkelen een verhoogd risico op overlijden, dus de ontwikkeling van strategieën om het risico op AKI bij deze groep patiënten te verminderen is van groot belang.

De beschikbare hulpmiddelen om de frequentie van AKI te verminderen zijn schaars en hebben soms geen klinische waarde. Tot op heden is er geen "specifieke" strategie, met voldoende ondersteuning in de literatuur, om AKI bij ernstig zieke patiënten te voorkomen.

Het wijzigen van de incidentie van AKI in deze groep patiënten zal de morbimortaliteit op korte, middellange en waarschijnlijk lange termijn wijzigen.

De primaire betrokkenheid van aldosteron bij nierbeschadiging opent een onderzoeksgebied om de schadelijke effecten ervan te verminderen of te blokkeren door de blokkering van de mineralocorticoïdreceptor, om het herstel van de AKI bij deze patiënten te voorkomen, de ernst ervan te verminderen of te versnellen.

Belangrijkste hypothese:

Toediening van spironolacton zal de uitscheiding via de urine van biomarkers voor tubulaire schade, zoals NGAL, KIM-1 en HSP72, aanzienlijk verminderen in vergelijking met die van ernstig zieke patiënten met invasieve mechanische beademing die een placebo krijgen.

Steekproefomvang Aangezien er geen vergelijkbare studie in de literatuur is en rekening houdend met eerder werk van ons team, waarin we de urinaire niveaus van HSP72 als biomarker hebben gemeten net op het moment van de diagnose van AKI, van de 56 opgenomen patiënten waren er slechts 17 ( 30,4%) AKI ontwikkeld. De gemiddelde urinaire niveaus van HSP72 bij patiënten die geen AKI ontwikkelden, waren 0,27 ± 0,16 ng/ml, terwijl bij degenen met de diagnose AKI de gemiddelde waarde 4,78 ± 1,92 was ng/ml. Rekening houdend met de urinaire niveaus van HSP72 bij 56 patiënten, was het gemiddelde 1,64 ± 2,34 ng/ml. Door een theoretisch model te maken waarbij we een mogelijke reductie van 50% van de niveaus van de biomarker beschouwen, krijgen we een waarde van 0,82 ng/ml en gebruiken we de formule van steekproefomvang voor onafhankelijke gemiddelden met een verschil van gemiddelden van 0,82 en gelijke varianties met een betrouwbaarheidsniveau van 95% en een vermogen van 80%, geeft ons n van 45 proefpersonen per groep. Daarom zullen we 90 patiënten rekruteren voor deze studie. Wanneer per groep 20 patiënten in de studie zijn geworven, zal een tussentijdse analyse worden uitgevoerd om op basis van de resultaten te beslissen of de studie wordt voortgezet of definitief wordt stopgezet.

te meten variabelen en uitkomsten De analyse van de bepaling van de urineconcentratie van NGAL, KIM-1, HSP72 en markers van oxidatieve stress tijdens de evaluatieperiode, evenals de bepaling van de frequentie van AKI zal op verkennende basis worden geanalyseerd door subgroepen volgens de basiskenmerken

• baseline-ernst van chronische ziekten (Charlson-comorbiditeitsindex)
• basislijn ernst van acute ziekte (APACHE II)
• eerder gebruik van spironolacton of angiotensine-converterende enzymremmer
• leeftijd (18-45, 45-64, 65-74, 75-90, 90)

Frequentie van metingen: voor de evaluatie van het primaire resultaat, een urinemonster per dag (via de Foley-katheter) tijdens behandelingsperioden (dag 1 tot 5) en toezicht Dag 7 en 10 vanaf het begin van het onderzoek voor het bepalen van markers van tubulaire schade en oxidatieve stress.

Voor de evaluatie van de secundaire uitkomst en de detectie van bijwerkingen worden gegevens verzameld voor elke patiënt, aangezien geïnformeerde toestemming is verkregen in de selectie (dag -1 tot 0), behandelingsperiode (dag 1 tot 5), follow-upperiode (dag 6 tot 10) en tijdens het late evaluatiebezoek (dag 30).

Statistische analyse: de statistische analyse wordt uitgevoerd door middel van intention-to-treat volgens het protocol. Categorische variabelen worden weergegeven als frequenties en verhoudingen. De continue variabelen zullen worden geanalyseerd met de Z van Kolmogorov-Smirnov om hun verdeling te bepalen. Degenen met een normale verdeling worden weergegeven met gemiddelde en standaarddeviatie, terwijl degenen met een abnormale verdeling worden gepresenteerd met mediaan en interkwartielbereik. Om de 2 groepen te vergelijken wordt Chi-kwadraat voor de categorische variabelen gebruikt. Als blijkt dat de AKI-frequentie wordt verlaagd, wordt de relatieve risicoreductie berekend. De numerieke variabelen met een normale verdeling worden geanalyseerd met eenrichtings-ANOVA en post-hocanalyse met de Bonferroni-test, terwijl variabelen met een abnormale verdeling worden geanalyseerd met de Kruskal-Wallis-test. Een p kleiner dan 0,05 wordt als significant beschouwd.

Potentiële risico's: De belangrijkste nadelige effecten zijn de mogelijke ontwikkeling van hypotensie en hyperkaliëmie, maar bij nauwlettend toezicht met meerdere beoordelingen gedurende de dag zullen deze tijdig worden geïdentificeerd om de nodige maatregelen te kunnen nemen. Bovendien kunnen bij toediening van spironolacton algemene malaise en vermoeidheid optreden, die niet vaak voorkomen en mild van aard zijn. In geval van langdurige behandeling (weken-maanden) kunnen gynaecomastie, menstruele veranderingen, amenorroe, impotentie, enz. De kans op het ontwikkelen van deze veranderingen is echter erg laag, aangezien de blootstellingstijd minimaal zal zijn.

Veiligheidsmaatregelen voor vroege diagnose en preventie van risico's en methoden voor vroege detectie: routinematig worden patiënten met invasieve mechanische beademing in de instelling nauwlettend gevolgd. Ze worden meestal elk uur gecontroleerd op hun vitale functies en ten minste elke 24 uur worden creatinine, ureumstikstof in het bloed en elektrolyten bepaald. Dit maakt tijdige detectie van bijwerkingen en schorsing van onderzoeksgeneesmiddelen mogelijk, indien nodig.