Espironolactona sobre la lesión renal aguda en pacientes críticos

La lesión renal aguda (IRA) es un síndrome multifactorial común en pacientes hospitalizados. Los pacientes en unidades de cuidados críticos son los que tienen mayor riesgo de desarrollar FRA, lo que se relaciona con un aumento de la morbilidad y duplica la mortalidad hospitalaria (10,2% vs 25,6%) y a los 90 días (16,6% vs 33,7%).

La frecuencia de esta condición alcanza el 39,3% de los pacientes críticos hospitalizados en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI). La mayoría de los casos ocurren temprano, el 91% de los casos ocurren dentro de los primeros 5 días de ingreso. Existen numerosos estudios en la literatura que investigan los factores de riesgo relacionados con el desarrollo de LRA en pacientes críticos hospitalizados en unidades de cuidados intensivos. Algunos de los que se han asociado a LRA severa y necesidad de terapia renal sustitutiva son: ventilación mecánica invasiva, shock séptico, shock cardiogénico y síndrome hepato-renal; Además, la presencia de múltiples fallas orgánicas (según la escala Sequential Organ Failure Assessment) está estrechamente relacionada con el desarrollo de AKI, y el riesgo parece aumentar en paralelo con el número de fallas orgánicas. La relación fisiopatológica entre la ventilación mecánica invasiva y el desarrollo de IRA es bien conocida, tanto por efectos directos como indirectos, por lo que los pacientes con soporte ventilatorio invasivo representan un grupo de especial riesgo.

En un estudio publicado recientemente que evalúa el pronóstico a largo plazo de una cohorte de pacientes que desarrollaron IRA con requerimiento de diálisis, se reportó 62% de mortalidad a los 3,5 años, con una sobrevida promedio de 8,1 a 8,9 meses desde el momento del requerimiento de diálisis; casi el 6% de los pacientes del estudio permanecieron en terapia de reemplazo renal a los 3,5 años de seguimiento, mientras que el 42% tenía micro o macroalbuminuria. (Microalbuminuria 32% y macroalbuminuria 9,9%), con una reducción del filtrado glomerular estimado de 38 ± 29 ml/min/1,73 m2 en los 3,5 años de seguimiento.

Uno de los principales problemas en el diagnóstico y tratamiento de la LRA es la dificultad para identificarla a tiempo. Desde el momento en que se produce el IRA, el aumento de la creatinina puede ser de hasta 72 h. Por ello, existe una intensa búsqueda de biomarcadores que permitan el diagnóstico oportuno de DRA. Se han identificado varios biomarcadores para la detección temprana de AKI. Estos incluyen: lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL), una proteína de la familia de las lipocalinas, presente en los gránulos secundarios de los neutrófilos. Tras el daño renal, esta proteína se libera temprano del epitelio afectado. Los estudios que han evaluado su utilidad como marcador de daño renal se han realizado principalmente en niños, y se ha debatido su utilidad en pacientes críticos. Otro biomarcador que se ha utilizado para la detección de daño renal es la glicoproteína transmembrana Kim-1, que libera su ectodominio extracelular por acción de proteasas. En condiciones normales, la expresión de Kim-1 es muy baja y aumenta significativamente cuando hay daño tubular, como ocurre durante la LRA. Un rasgo característico de esta molécula es que se expresa únicamente en tejido renal lesionado. Aunque la inducción de Kim-1 después de un episodio de AKI es importante, desafortunadamente esta proteína no ha demostrado ser útil como biomarcador temprano de AKI. Recientemente, nuestro grupo identificó un biomarcador nuevo, no invasivo y fiable para detectar la LRA antes midiendo la concentración de la proteína de choque térmico de 72 kilodaltons (HSP72). Al igual que la Kim-1, esta proteína prácticamente no se expresa en condiciones normales, sino que se induce en el epitelio tubular tras un episodio de LRA. Además de ser un biomarcador precoz y de alta sensibilidad, fue capaz de estratificar diferentes grados de lesión renal y monitorizar la eficacia de una maniobra renoprotectora en animales sometidos a isquemia/reperfusión. Además, también hemos observado que en pacientes críticos, la detección de HSP72 en muestras de orina permitía detectar el FRA 48 h antes del diagnóstico de elevación de creatinina o disminución del flujo urinario.

Aldosterona y daño renal en humanos Hay un número limitado de estudios dirigidos a evaluar la prevención de LRA con el uso de alguna estrategia en particular, ya sea con el uso de espironolactona. Sin embargo, en un estudio publicado por el grupo del Dr. Brown en los Estados Unidos cuyo objetivo era disminuir la frecuencia de la fibrilación auricular (FA) postoperatoria al disminuir la concentración de citocinas y la inflamación que se ha relacionado con el desarrollo de la fibrilación (147 pacientes), ramipril (151 pacientes) o espironolactona 25 mg/día (147 pacientes) fueron asignados aleatoriamente al grupo de estudio. De los objetivos secundarios del estudio, se consideraron los niveles séricos de K y creatinina, entre otras medidas. La frecuencia de FA en el postoperatorio fue similar. Cabe señalar que al analizar otros valores como la presión arterial no hubo diferencias entre grupos, a pesar de ser pacientes críticos, por lo que la administración de estos fármacos no afectó a la FA. La necesidad de uso de aminas en el período postoperatorio fue similar en el grupo placebo y en los grupos de tratamiento. En el postoperatorio se observó un aumento de los niveles de potasio en el grupo de espironolactona, pero sólo en un caso fue necesario suspender el tratamiento. El aspecto más importante de este estudio es que aquellos pacientes con espironolactona o ramipril tenían una menor elevación de los niveles de creatinina en comparación con el grupo placebo, lo que se interpretó como una prevención del daño renal independiente de los factores hemodinámicos. Otros resultados observados fueron que el grupo que recibió espironolactona tuvo una menor estancia hospitalaria y una reducción del tiempo de ventilación mecánica invasiva.

El presente proyecto tiene un importante potencial diagnóstico porque no solo contribuirá a la detección temprana en la práctica clínica del FRA, ayudará a una nueva intervención oportuna al paciente con una terapia novedosa y creemos que también ayudará a estratificar el daño e identificar a los pacientes susceptibles de desarrollar insuficiencia renal crónica.

El IRA es una complicación frecuente en pacientes críticos, con una incidencia reportada de hasta el 30-40% de los pacientes que ingresan a estas unidades. Existe una relación directamente proporcional entre la incidencia de FRA y un aumento sustancial de la morbimortalidad de los pacientes que la desarrollan. La mortalidad intrahospitalaria ha sido reportada en un 35% ya los 90 días hasta un 34%. Aunque la LRA tiene un origen multifactorial, la ventilación mecánica invasiva (VMI) representa un factor de riesgo independiente para el desarrollo de LRA porque ejerce varios efectos deletéreos sobre la perfusión renal y la inflamación sistémica. Además, los pacientes críticos con VMI que desarrollarán FRA tienen un mayor riesgo de muerte, por lo que el desarrollo de estrategias para reducir el riesgo de FRA en este grupo de pacientes es de gran importancia.

Las herramientas disponibles para disminuir la frecuencia de LRA son escasas y, en ocasiones, carecen de valor clínico. A la fecha, no existe una estrategia “específica”, con adecuado respaldo en la literatura, para prevenir la LRA en pacientes críticos.

Modificar la incidencia de FRA en este grupo de pacientes modificará la morbimortalidad relacionada a corto, medio y probablemente largo plazo.

La implicación primaria de la aldosterona en el daño renal abre un campo de investigación para disminuir o bloquear sus efectos deletéreos mediante el bloqueo del receptor de mineralocorticoides, con el fin de prevenir, disminuir la severidad o acelerar la recuperación del FRA en estos pacientes.

Hipótesis principal:

La administración de espironolactona reducirá significativamente la excreción urinaria de biomarcadores de daño tubular como NGAL, KIM-1 y HSP72 en comparación con los pacientes críticos con ventilación mecánica invasiva que recibirán placebo.

Tamaño de la muestra Dado que no existe un estudio similar en la literatura y considerando un trabajo previo de nuestro equipo, en el que medimos los niveles urinarios de HSP72 como biomarcador justo en el momento del diagnóstico de LRA, de los 56 pacientes incluidos, solo 17 ( 30,4%) desarrolló LRA. Los niveles urinarios medios de HSP72 en pacientes que no desarrollaron LRA fueron 0,27±0,16 ng/ml, mientras que en los diagnosticados de FRA el valor medio fue de 4,78±1,92 ng/ml. Considerando los niveles urinarios de HSP72 en 56 pacientes, la media fue de 1,64 ± 2,34 ng/ml. Haciendo un modelo teórico donde consideramos una posible reducción del 50% de los niveles del biomarcador nos da un valor de 0,82 ng/ml y usando la fórmula de tamaño de muestra para medias independientes con diferencia de medias de 0,82 e iguales varianzas con una nivel de confianza del 95% y una potencia del 80%, nos da un n de 45 sujetos por grupo. Por lo tanto, reclutaremos 90 pacientes para este estudio. Cuando se hayan reclutado 20 pacientes en el estudio por grupo, se realizará un análisis intermedio para decidir en base a los resultados si el estudio continúa o se interrumpe definitivamente.

variables y desenlaces a medir El análisis de la determinación de la concentración urinaria de NGAL, KIM-1, HSP72 y marcadores de estrés oxidativo durante el periodo de evaluación así como la determinación de la frecuencia de LRA se analizará de forma exploratoria mediante subgrupos según las características basales

• gravedad basal de las enfermedades crónicas (índice de comorbilidad de Charlson)
• gravedad basal de la enfermedad aguda (APACHE II)
• uso previo de espironolactona o inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina
• edad (18-45, 45-64, 65-74, 75-90, 90)

Frecuencia de Mediciones: para la evaluación del resultado primario, una muestra de orina por día (a través de la sonda de Foley) durante los períodos de tratamiento (días 1 a 5) y vigilancia los Días 7 y 10 desde el ingreso al estudio para la determinación de marcadores de daño tubular y estrés oxidativo.

Para la evaluación del desenlace secundario y la detección de eventos adversos se recogerán datos de cada paciente desde que se obtiene el consentimiento informado en la Selección (Día -1 a 0), periodo de tratamiento (días 1 a 5), ​​periodo de seguimiento (Días 6 a 10) y en la visita de evaluación tardía (día 30).

Análisis estadístico: el análisis estadístico se realizará por intención de tratar según protocolo. Las variables categóricas se mostrarán como frecuencias y proporciones. Las variables continuas se analizarán con la Z de Kolmogorov-Smirnov para determinar su distribución. Aquellos con distribución normal se mostrarán con media y desviación estándar, mientras que aquellos con distribución anormal se presentarán con mediana y rango intercuartílico. Para comparar los 2 grupos se utilizará Chi cuadrado para las variables categóricas. Si se demuestra que la frecuencia de FRA se reduce, se calculará la reducción del riesgo relativo. Las variables numéricas con distribución normal se analizarán con ANOVA de una vía y análisis post hoc con test de Bonferroni, mientras que en el caso de variables con distribución anormal se analizarán con el test de Kruskal-Wallis. Una p inferior a 0,05 se considerará significativa.

Riesgos potenciales: Los efectos adversos más importantes son el potencial desarrollo de hipotensión e hiperpotasemia, sin embargo dado un estrecho seguimiento con múltiples valoraciones durante el día su identificación se hará de manera oportuna para tomar las medidas necesarias. Además, con la administración de espironolactona se pueden producir malestar general y fatiga, que son poco frecuentes y de intensidad leve. En casos de tratamiento prolongado (semanas-meses) puede desarrollarse ginecomastia, alteraciones menstruales, amenorrea, impotencia, etc.; Sin embargo la probabilidad de desarrollar estas alteraciones es muy baja ya que el tiempo de exposición será mínimo.

Medidas de seguridad para el diagnóstico temprano y prevención de riesgos y Métodos de detección temprana: rutinariamente, los pacientes con ventilación mecánica invasiva en la institución son monitoreados de cerca. Suelen recibir seguimiento de sus constantes vitales cada hora y al menos una determinación de creatinina, nitrógeno ureico en sangre y electrolitos cada 24 h. Esto permitirá la detección oportuna de efectos adversos y la suspensión de los medicamentos del estudio si es necesario.