중증 환자의 급성 신장 손상에 대한 Spironolactone

급성 신장 손상(AKI)은 입원 환자에게 흔한 다인성 증후군입니다. 중환자실에 있는 환자는 AKI 발병 위험이 가장 높으며, 이는 이환율 증가와 관련이 있으며 병원 내 사망률(10.2% 대 25.6%) 및 90일(16.6% 대 33.7%)의 두 배입니다.

이 상태의 빈도는 중환자실(ICU)에 입원한 중환자의 39.3%에 이릅니다. 대부분의 사례는 초기에 발생하며 사례의 91%는 입국 첫 5일 이내에 발생합니다. 중환자실에 입원한 중환자의 AKI 발병과 관련된 위험 요인을 조사하는 문헌에는 수많은 연구가 있습니다. 중증 AKI와 관련이 있고 신장 대체 요법이 필요한 일부 환자는 다음과 같습니다. 또한 다중 유기 결함의 존재(순차적 장기 부전 평가 척도 기준)는 AKI의 발달과 밀접한 관련이 있으며 위험은 유기 부전의 수와 병행하여 증가하는 것으로 보입니다. 침습적 기계적 환기와 AKI의 발달 사이의 병태생리학적 관계는 직간접적 영향 모두에 대해 잘 알려져 있으므로 침습적 환기 지원을 받는 환자는 특별한 위험 그룹을 나타냅니다.

투석이 필요한 AKI를 발병한 환자 코호트의 장기 예후를 평가하는 최근 발표된 연구에서, 사망률의 62%가 3.5년에 보고되었으며, 투석이 필요한 순간 ​​이후 평균 생존 기간은 8.1~8.9개월이었습니다. 연구에 참여한 환자의 거의 6%가 추적 관찰 3.5년 동안 신대체 요법을 계속 받았고, 42%는 미세 또는 거대 알부민뇨를 앓았습니다. (미세알부민뇨 32% 및 거대알부민뇨 9.9%), 예상 사구체 여과율 감소 38 ± 29 ml/min/1.73 3.5년 추적 조사에서 m2.

AKI의 진단과 치료에 있어 가장 큰 문제 중 하나는 AKI를 적시에 식별하기 어렵다는 것입니다. AKI가 발생한 순간부터 크레아티닌의 증가는 최대 72시간이 될 수 있습니다. 이러한 이유로 AKI를 적시에 진단할 수 있는 바이오마커에 대한 집중적인 검색이 이루어지고 있습니다. AKI의 조기 발견을 위한 몇 가지 바이오마커가 확인되었습니다. 여기에는 다음이 포함됩니다: 호중구 2차 과립에 존재하는 리포칼린 계열의 단백질인 NGAL(neutrophil gelatinase-associated lipocalin). 신장 손상 시 이 단백질은 영향을 받은 상피에서 일찍 방출됩니다. 신장 손상의 표지자로서 유용성을 평가한 연구는 주로 어린이에서 수행되었으며 중환자에 대한 유용성에 대해 논의되었습니다. 신장 손상의 검출에 사용된 또 다른 바이오마커는 프로테아제의 작용에 의해 세포외 엑토도메인을 방출하는 막관통 당단백질 Kim-1입니다. 정상적인 조건에서 Kim-1 발현은 매우 낮고 AKI 동안 발생하는 것과 같은 세뇨관 손상이 있을 때 크게 증가합니다. 이 분자의 특징은 손상된 신장 조직에서만 발현된다는 것입니다. AKI 에피소드 후 Kim-1의 유도가 중요하지만 불행히도 이 단백질은 AKI의 초기 바이오마커로 유용하지 않은 것으로 나타났습니다. 최근 우리 그룹은 72킬로달톤 열충격 단백질(HSP72)의 농도를 측정하여 AKI를 조기에 감지할 수 있는 새롭고 비침습적이며 신뢰할 수 있는 바이오마커를 확인했습니다. Kim-1과 유사하게 이 단백질은 정상적인 조건에서는 실제로 발현되지 않지만 AKI 에피소드 후에 세뇨관 상피에서 유도됩니다. 매우 민감하고 초기 바이오마커인 것 외에도 신장 손상의 다양한 정도를 계층화하고 허혈/재관류를 겪고 있는 동물에서 신장 보호 조치의 효능을 모니터링할 수 있었습니다. 또한 중환자의 경우 소변 검체에서 HSP72를 검출하면 크레아티닌 상승 또는 요류 감소 진단 48시간 전에 AKI를 검출할 수 있다는 사실도 관찰했습니다.

알도스테론과 신장 손상 spironolactone 사용과 관련하여 특정 전략을 사용하여 AKI 예방을 평가하기 위한 연구는 제한적입니다. 그러나 심방세동 발생과 관련이 있는 사이토카인 및 염증의 농도를 감소시켜 수술 후 심방세동(AF)의 빈도를 감소시키는 것을 목표로 미국의 브라운 박사 그룹에서 발표한 연구(147명의 환자)에서 라미프릴은 (환자 151명) 또는 spironolactone 25mg/일(환자 147명)을 무작위로 연구 그룹에 할당했습니다. 연구의 2차 목표 중 혈청 K와 크레아티닌 수치가 다른 측정치 중에서 고려되었습니다. 수술 후 심방세동 빈도는 비슷했다. 혈압과 같은 다른 값을 분석할 때 중환자임에도 불구하고 그룹 간에 차이가 없었으므로 이러한 약물 투여는 AF에 영향을 미치지 않았다는 점에 유의해야 합니다. 수술 후 아민 사용의 필요성은 위약군과 치료군에서 유사했습니다. 수술 후 기간 동안 spironolactone 그룹에서 칼륨 수치의 증가가 관찰되었지만 치료를 중단할 필요가 있었던 경우는 1예였습니다. 본 연구의 가장 중요한 측면은 spironolactone 또는 ramipril을 투여한 환자들이 위약군에 비해 크레아티닌 수치 상승이 더 낮았으며, 이는 혈역학적 요인과 무관하게 신장 손상을 예방하는 것으로 해석되었습니다. 다른 관찰 결과는 스피로노락톤을 투여받은 그룹이 입원 기간이 더 짧았고 침습적 기계 환기 시간이 감소했다는 것입니다.

현재 프로젝트는 AKI의 임상 실습에서 조기 발견에 기여할 뿐만 아니라 새로운 치료법으로 환자에게 적시에 새로운 개입을 도울 것이며 계층화에도 도움이 될 것이라고 믿기 때문에 중요한 진단 잠재력을 가지고 있습니다. 손상 및 만성 신부전이 발생하기 쉬운 환자를 식별합니다.

AKI는 위독한 환자에서 빈번한 합병증이며, 이 병동에 들어가는 환자의 최대 30-40%가 발생하는 것으로 보고되었습니다. AKI 발병률과 AKI 발병 환자의 이환율 및 사망률의 상당한 증가 사이에는 정비례 관계가 있습니다. 병원 내 사망률은 35%, 90일째 최대 34%로 보고되었습니다. AKI는 다인성 기원을 가지고 있지만 침습적 기계적 환기(IMV)는 신장 관류 및 전신 염증에 여러 가지 유해한 영향을 미치기 때문에 AKI 발병에 대한 독립적인 위험 요소를 나타냅니다. 또한 AKI가 발병할 IMV 중환자는 사망 위험이 증가하므로 이 환자군에서 AKI의 위험을 줄이기 위한 전략 개발이 매우 중요합니다.

AKI의 빈도를 줄이기 위해 사용할 수 있는 도구는 부족하고 때로는 임상적 가치가 부족합니다. 현재까지 중증 환자의 AKI를 예방하기 위한 문헌의 적절한 지원과 함께 "특정" 전략은 없습니다.

이 환자 그룹에서 AKI의 발병률을 수정하면 단기, 중기 및 아마도 장기와 관련된 이환율이 수정될 것입니다.

신장 손상에 대한 알도스테론의 일차적 관여는 미네랄로코르티코이드 수용체의 차단을 통해 알도스테론의 유해한 영향을 줄이거나 차단하기 위해, 이들 환자에서 AKI의 중증도를 예방, 감소 또는 회복을 가속화하기 위해 조사 분야를 엽니다.

주요 가설:

스피로노락톤 투여는 위약을 투여받는 침습적 기계 환기를 사용하는 중환자와 비교할 때 NGAL, KIM-1 및 HSP72와 같은 세뇨관 손상 바이오마커의 소변 배설을 상당히 감소시킬 것입니다.

표본 크기 문헌상 유사한 연구는 없고 AKI 진단 당시 바이오마커로 HSP72의 소변 수치를 측정한 우리 팀의 이전 연구를 고려할 때 포함된 56명의 환자 중 17명( 30.4%) AKI를 개발했습니다. AKI가 발생하지 않은 환자의 평균 요중 HSP72 수치는 0.27±0.16이었습니다. ng/ml, 반면 AKI로 진단된 사람들의 평균값은 4.78±1.92 ng/ml. 56명의 환자에서 요중 HSP72 수치를 고려하면 평균은 1.64 ± 2.34 ng/ml였습니다. 바이오마커 수준의 50% 감소 가능성을 고려하는 이론적 모델을 만들면 0.82 ng/ml의 값이 제공되고 평균 차이가 0.82인 독립 평균에 대한 샘플 크기 공식을 사용하고 95%의 신뢰 수준과 80%의 검정력은 그룹당 45개의 주제를 제공합니다. 따라서 본 연구를 위해 90명의 환자를 모집할 것입니다. 그룹당 연구에 20명의 환자가 모집되면 중간 분석을 수행하여 연구를 계속할지 또는 영구적으로 중단할지 결과를 기준으로 결정합니다.

측정할 변수 및 결과 평가 기간 동안 NGAL, KIM-1, HSP72 및 산화 스트레스 마커의 소변 농도 결정 분석 및 AKI 빈도 결정은 다음을 통해 탐색적 기반으로 분석됩니다. 기본 특성에 따른 하위 그룹

• 만성 질환의 기준 중증도(Charlson comorbidity index)
• 급성 질환의 기준 중증도(APACHE II)
• 스피로노락톤 또는 안지오텐신 전환 효소 억제제의 이전 사용
• 연령(18-45, 45-64, 65-74, 75-90, 90)

측정 빈도: 일차 결과 평가를 위해, 치료 기간(1일에서 5일) 동안 매일 소변 샘플(폴리 카테터를 통해) 및 관 손상의 마커 결정을 위한 연구 등록으로부터 7일 및 10일 감시 산화 스트레스.

2차 결과의 평가 및 이상반응의 검출을 위해, 선택(-1~0일), 치료 기간(1~5일), 추적 관찰 기간에서 정보에 입각한 동의를 얻었으므로 각 환자에 대한 데이터가 수집됩니다. (6-10일) 및 후기 평가 방문(30일).

통계 분석: 통계 분석은 프로토콜에 따라 처리할 의도로 수행됩니다. 범주형 변수는 빈도와 비율로 표시됩니다. 연속 변수는 Kolmogorov-Smirnov의 Z로 분석되어 분포를 결정합니다. 정규분포는 평균과 표준편차로 표시되며, 비정상분포는 중앙값과 사분위수 범위로 표시됩니다. 두 그룹을 비교하기 위해 범주형 변수에 대한 카이 제곱이 사용됩니다. AKI 빈도가 감소한 것으로 표시되면 상대적 위험 감소가 계산됩니다. 정규분포 수치변수는 Bonferroni test로 one-way ANOVA와 사후분석으로 분석하고, 비정상분포 수치변수는 Kruskal-Wallis test로 분석한다. 0.05 미만의 p는 유의한 것으로 간주됩니다.

잠재적 위험: 가장 중요한 부작용은 저혈압 및 고칼륨혈증의 잠재적인 발전이지만, 하루 동안 여러 평가를 통해 면밀한 모니터링을 하면 필요한 조치를 취하기 위해 적시에 식별이 이루어집니다. 또한 스피로노락톤의 투여로 흔하지 않고 경미한 전신권태감과 피로가 나타날 수 있다. 장기간 치료(수주-수개월)하는 경우 여성형 유방, 월경 변화, 무월경, 발기부전 등이 발생할 수 있습니다. 그러나 노출 시간이 최소화되기 때문에 이러한 변경이 발생할 가능성은 매우 낮습니다.

조기 진단 및 위험 예방을 위한 안전 조치 및 조기 발견 방법: 정기적으로 기관에서 침습적 기계 환기를 사용하는 환자를 면밀히 모니터링합니다. 그들은 일반적으로 매 시간 활력 징후를 모니터링하고 적어도 24시간마다 크레아티닌, 혈액 내 요소 질소 및 전해질 측정을 받습니다. 이를 통해 부작용을 적시에 감지하고 필요한 경우 연구 약물을 중단할 수 있습니다.