Spironolacton ved akut nyreskade hos kritisk syge patienter

Akut nyreskade (AKI) er et almindeligt multifaktorielt syndrom hos indlagte patienter. Patienter på intensivafdelinger har den højeste risiko for at udvikle AKI, som er relateret til en stigning i morbiditet og fordobler dødeligheden på hospitalet (10,2 % vs. 25,6 %) og efter 90 dage (16,6 % vs. 33,7 %).

Hyppigheden af ​​denne tilstand når 39,3 % af de kritisk syge patienter indlagt på intensivafdelinger (ICU). De fleste tilfælde opstår tidligt, 91% af tilfældene sker inden for de første 5 dage efter indrejse. Der er talrige undersøgelser i litteraturen, der undersøger risikofaktorer relateret til udviklingen af ​​AKI hos kritisk syge patienter indlagt på intensivafdelinger. Nogle af dem, der har været forbundet med svær AKI og behov for nyreudskiftningsterapi er: invasiv mekanisk ventilation, septisk shock, kardiogent shock og hepato-renalt syndrom; Derudover er tilstedeværelsen af ​​flere organiske fejl (efter sekventiel organfejlvurderingsskala) tæt forbundet med udviklingen af ​​AKI, og risikoen ser ud til at stige parallelt med antallet af organiske fejl. Den patofysiologiske sammenhæng mellem invasiv mekanisk ventilation og udviklingen af ​​AKI er velkendt, både for direkte og indirekte effekter, derfor repræsenterer patienter med invasiv ventilatorstøtte en særlig risikogruppe.

I et nyligt offentliggjort studie, der evaluerede langtidsprognosen for en kohorte af patienter, der udviklede AKI med dialysebehov, blev 62 % af dødeligheden rapporteret efter 3,5 år med en gennemsnitlig overlevelse på 8,1 til 8,9 måneder siden tidspunktet for dialytisk behov; næsten 6 % af patienterne i undersøgelsen forblev i nyreerstatningsbehandling efter 3,5 års opfølgning, mens 42 % havde mikro- eller makroalbuminuri. (Mikroalbuminuri 32 % og makroalbuminuri 9,9 %), med en reduktion i estimeret glomerulær flitration på 38 ± 29 ml/min/1,73 m2 i de 3,5 års opfølgning.

Et af de største problemer ved diagnosticering og behandling af AKI er vanskeligheden ved at identificere det rettidigt. Fra det øjeblik, AKI opstår, kan stigningen i kreatininet være op til 72 timer. Af denne grund er der en intens søgning efter biomarkører, der tillader rettidig diagnose af AKI. Adskillige biomarkører til tidlig påvisning af AKI er blevet identificeret. Disse omfatter: neutrofil gelatinase-associeret lipocalin (NGAL), et protein af lipocalin familien, til stede i neutrofil sekundære granulat. Ved nyreskade frigives dette protein tidligt fra det berørte epitel. Undersøgelser, der har vurderet dets anvendelighed som markør for nyreskade, er hovedsageligt udført hos børn, og dets anvendelighed hos kritisk syge patienter er blevet diskuteret. En anden biomarkør, der er blevet brugt til påvisning af nyreskade, er det transmembrane glycoprotein Kim-1, som frigiver sit ekstracellulære ektodomæne ved indvirkning af proteaser. Under normale forhold er Kim-1-ekspression meget lav og stiger betydeligt, når der er rørformet skade, som det sker under AKI. Et karakteristisk træk ved dette molekyle er, at det kun udtrykkes i skadet nyrevæv. Selvom induktionen af ​​Kim-1 efter en AKI-episode er vigtig, har dette protein desværre ikke vist sig at være nyttigt som en tidlig biomarkør for AKI. For nylig identificerede vores gruppe en ny, ikke-invasiv og pålidelig biomarkør til at opdage AKI tidligere ved at måle koncentrationen af ​​72 kilodaltons varmechokprotein (HSP72). I lighed med Kim-1 udtrykkes dette protein praktisk talt ikke under normale forhold, men induceres i det tubulære epitel efter en episode af AKI. Ud over at være en meget følsom og tidlig biomarkør var den i stand til at stratificere forskellige grader af nyreskade og overvåge effektiviteten af ​​en genbeskyttende manøvre hos dyr, der gennemgår iskæmi/reperfusion. Derudover har vi også observeret, at hos kritisk syge patienter gjorde påvisningen af ​​HSP72 i urinprøver det muligt at påvise AKI 48 timer før diagnosen kreatininforhøjelse eller reduktion af urinflow.

Aldosteron og nyreskade i hum. Der er et begrænset antal undersøgelser, der har til formål at evaluere forebyggelsen af ​​AKI ved brug af en bestemt strategi, også hvad angår brugen af ​​spironolacton. I en undersøgelse udgivet af Dr. Browns gruppe i USA, der sigtede mod at reducere hyppigheden af ​​postoperativt atrieflimren (AF) ved at reducere koncentrationen af ​​cytokiner og inflammation, der er blevet forbundet med udviklingen af ​​fibrillering (147 patienter), ramipril (151 patienter) eller spironolacton 25 mg/dag (147 patienter) blev tilfældigt tildelt undersøgelsesgruppen. Af de sekundære mål for undersøgelsen blev serum K- og kreatininniveauer overvejet blandt andre målinger. Hyppigheden af ​​AF i den postoperative periode var ens. Det skal bemærkes, at ved analyse af andre værdier såsom blodtryk var der ingen forskelle mellem grupperne, på trods af at de var kritisk syge patienter, således at administrationen af ​​disse lægemidler ikke påvirkede AF. Behovet for aminbrug i den postoperative periode var ens i placebogruppen og behandlingsgrupperne. I den postoperative periode blev der observeret en stigning i kaliumniveauet i spironolactongruppen, men kun i ét tilfælde var det nødvendigt at standse behandlingen. Det vigtigste aspekt af denne undersøgelse er, at de patienter med spironolacton eller ramipril havde en lavere forhøjelse af kreatininniveauer sammenlignet med placebogruppen, hvilket blev fortolket som en forebyggelse af nyreskade uafhængigt af hæmodynamiske faktorer. Andre observerede resultater var, at gruppen, der fik spironolacton, havde et kortere hospitalsophold og en reduktion i tiden for invasiv mekanisk ventilation.

Nærværende projekt har et vigtigt diagnostisk potentiale, fordi det ikke kun vil bidrage til tidlig opdagelse i den kliniske praksis af AKI, det vil hjælpe med en ny rettidig intervention til patienten med en ny terapi, og vi mener, at det også vil bidrage til at stratificere skaden og at identificere patienter, der er modtagelige for at udvikle kronisk nyresvigt.

AKI er en hyppig komplikation hos kritisk syge patienter, med en rapporteret forekomst på op til 30-40 % af patienter, der kommer ind på disse enheder. Der er en direkte proportional sammenhæng mellem forekomsten af ​​AKI og en væsentlig stigning i morbiditeten og dødeligheden hos patienter, der udvikler det. Mortalitet på hospitalet er blevet rapporteret ved 35 % og ved 90 dage op til 34 %. Selvom AKI har en multifaktoriel oprindelse, repræsenterer invasiv mekanisk ventilation (IMV) en uafhængig risikofaktor for udvikling af AKI, fordi den udøver adskillige skadelige virkninger på nyreperfusion og systemisk inflammation. Derudover har kritisk syge patienter med IMV, som vil udvikle AKI, øget risiko for død, hvorfor udvikling af strategier til at reducere risikoen for AKI hos denne patientgruppe er af stor betydning.

De tilgængelige værktøjer til at reducere hyppigheden af ​​AKI er knappe og nogle gange mangel på klinisk værdi. Til dato er der ingen "specifik" strategi med tilstrækkelig støtte i litteraturen til at forebygge AKI hos kritisk syge patienter.

Ændring af forekomsten af ​​AKI i denne gruppe patienter vil modificere morbimortalitet relateret til kort, mellemlang og sandsynligvis lang sigt.

Den primære involvering af aldosteron i nyreskade åbner et forskningsfelt for at mindske eller blokere dets skadelige virkninger gennem blokaden af ​​mineralocorticoid-receptoren for at forhindre, mindske sværhedsgraden eller fremskynde genopretningen af ​​AKI hos disse patienter.

Hovedhypotese:

Administration af spironolacton vil reducere markant urinudskillelse af tubulære skadebiomarkører såsom NGAL, KIM-1 og HSP72 sammenlignet med dem fra kritisk syge patienter med invasiv mekanisk ventilation, som vil modtage placebo.

Prøvestørrelse Da der ikke er nogen lignende undersøgelse i litteraturen og i betragtning af et tidligere arbejde fra vores team, hvor vi målte urinniveauerne af HSP72 som en biomarkør lige på tidspunktet for diagnosticering af AKI, af de 56 inkluderede patienter, kun 17 ( 30,4 %) udviklet AKI. De gennemsnitlige urinniveauer af HSP72 hos patienter, der ikke udviklede AKI, var 0,27±0,16 ng/ml, hvorimod hos dem diagnosticeret med AKI var middelværdien 4,78±1,92 ng/ml. I betragtning af urinniveauer af HSP72 hos 56 patienter var gennemsnittet 1,64 ± 2,34 ng/ml. At lave en teoretisk model, hvor vi overvejer en mulig reduktion på 50 % af niveauerne af biomarkøren, giver os en værdi på 0,82 ng/ml og bruger formlen for prøvestørrelse for uafhængige gennemsnit med forskellen mellem middelværdier på 0,82 og lige varianser med en et konfidensniveau på 95 % og en styrke på 80 %, giver os n på 45 forsøgspersoner pr. gruppe. Derfor vil vi rekruttere 90 patienter til denne undersøgelse. Når der er rekrutteret 20 patienter i undersøgelsen pr. gruppe, vil der blive foretaget en interimanalyse for på baggrund af resultaterne at beslutte, om undersøgelsen fortsættes eller permanent afbrydes.

variabler og resultater, der skal måles. Analysen af ​​bestemmelsen af ​​urinkoncentrationen af ​​NGAL, KIM-1, HSP72 og markører for oxidativ stress i evalueringsperioden samt bestemmelsen af ​​frekvensen af ​​AKI vil blive analyseret på et eksplorativt grundlag af undergrupper i henhold til baseline karakteristika

• baseline sværhedsgrad af kroniske sygdomme (Charlson comorbidity index)
• baseline sværhedsgrad af akut sygdom (APACHE II)
• tidligere brug af spironolacton eller angiotensin-konverterende enzymhæmmer
• alder (18-45, 45-64, 65-74, 75-90, 90)

Hyppighed af målinger: til evaluering af det primære resultat, en urinprøve pr. dag (gennem Foley-kateteret) i behandlingsperioder (dag 1 til 5) og overvågning Dag 7 og 10 fra undersøgelsens start til bestemmelse af markører for tubulær skade og oxidativt stress.

Til evaluering af det sekundære resultat og påvisning af uønskede hændelser vil der blive indsamlet data for hver patient, da informeret samtykke opnås i udvælgelsen (dag -1 til 0), behandlingsperiode (dag 1 til 5), opfølgningsperiode (dage 6 til 10) og i det sene evalueringsbesøg (dag 30).

Statistisk analyse: Den statistiske analyse vil blive udført med intention om at behandle i henhold til protokol. Kategoriske variabler vil blive vist som frekvenser og proportioner. De kontinuerlige variable vil blive analyseret med Z af Kolmogorov-Smirnov for at bestemme deres fordeling. Dem med normalfordeling vil blive vist med middelværdi og standardafvigelse, mens dem med unormal fordeling vil blive præsenteret med median og interkvartilområde. For at sammenligne de 2 grupper vil Chi-kvadrat for de kategoriske variable blive brugt. Hvis det påvises, at AKI-frekvensen er reduceret, vil den relative risikoreduktion blive beregnet. De numeriske variable med normalfordeling vil blive analyseret med envejs ANOVA og post hoc analyse med Bonferroni test, hvorimod de ved variable med abnorm fordeling vil blive analyseret med Kruskal-Wallis testen. En p mindre end 0,05 vil blive betragtet som signifikant.

Potentielle risici: De vigtigste negative virkninger er den potentielle udvikling af hypotension og hyperkaliæmi, men givet tæt monitorering med flere vurderinger i løbet af dagen vil deres identifikation blive foretaget rettidigt for at træffe de nødvendige foranstaltninger. Derudover kan der ved administration af spironolacton opstå generel utilpashed og træthed, som er ualmindelige og milde i intensitet. I tilfælde af langvarig behandling (uger-måneder) kan udvikle gynækomasti, menstruationsændringer, amenoré, impotens osv.; Men sandsynligheden for at udvikle disse ændringer er meget lav, da eksponeringstiden vil være minimal.

Sikkerhedsforanstaltninger til tidlig diagnosticering og forebyggelse af risici og Tidlig detektionsmetoder: rutinemæssigt overvåges patienter med invasiv mekanisk ventilation i institutionen tæt. De modtager normalt overvågning af deres vitale tegn hver time og mindst en bestemmelse af kreatinin, urea-nitrogen i blodet og elektrolytter hver 24. time. Dette vil give mulighed for rettidig opdagelse af bivirkninger og suspension af undersøgelsesmedicin, hvis det er nødvendigt.