Spironolaktoni kriittisesti sairaiden potilaiden akuutissa munuaisvauriossa

Akuutti munuaisvaurio (AKI) on yleinen monitekijäinen oireyhtymä sairaalapotilailla. Tehohoidon yksiköiden potilailla on suurin riski sairastua AKI:hen, mikä liittyy sairastuvuuden lisääntymiseen ja kaksinkertaistuvaan sairaalakuolleisuuteen (10,2 % vs. 25,6 %) ja 90 päivän kohdalla (16,6 % vs. 33,7 %).

Tämän tilan esiintymistiheys saavuttaa 39,3 % tehohoitoyksiköissä (ICU) sairaalassa olevista kriittisesti sairaista potilaista. Useimmat tapaukset ilmaantuvat aikaisin, 91 % tapauksista tapahtuu viiden ensimmäisen päivän kuluessa maahantulopäivästä. Kirjallisuudessa on lukuisia tutkimuksia, joissa selvitetään AKI:n kehittymiseen liittyviä riskitekijöitä tehohoitoyksiköissä sairaalahoidossa olevilla kriittisesti sairailla potilailla. Jotkut niistä, joihin on liittynyt vaikea AKI ja munuaiskorvaushoidon tarve, ovat: invasiivinen mekaaninen ventilaatio, septinen sokki, kardiogeeninen sokki ja hepato-munuaisoireyhtymä; Lisäksi useiden orgaanisten vikojen esiintyminen (Sequential Organ Failure Assessment -asteikolla) liittyy läheisesti AKI:n kehittymiseen, ja riski näyttää kasvavan rinnakkain orgaanisten vaurioiden määrän kanssa. Invasiivisen mekaanisen ventilaation ja AKI:n kehittymisen välinen patofysiologinen suhde tunnetaan sekä suorina että epäsuorina vaikutuksina, joten invasiivista ventilaatiotukea saavat potilaat ovat erityinen riskiryhmä.

Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa, jossa arvioitiin pitkän aikavälin ennustetta potilaille, joille kehittyi AKI ja dialyysitarpeet, 62 % kuolleisuudesta raportoitiin 3,5 vuoden kohdalla, ja keskimääräinen eloonjäämisaika oli 8,1-8,9 kuukautta dialyysin tarpeesta; lähes 6 % tutkimukseen osallistuneista potilaista sai munuaiskorvaushoitoa 3,5 vuoden seurannan jälkeen, kun taas 42 %:lla oli mikro- tai makroalbuminuria. (Mikroalbuminuria 32 % ja makroalbuminuria 9,9 %), jolloin arvioitu glomerulusten flitaationopeus vähenee 38 ± 29 ml/min/1,73 m2 3,5 vuoden seurannan aikana.

Yksi suurimmista ongelmista AKI:n diagnosoinnissa ja hoidossa on vaikeus tunnistaa se ajoissa. AKI:n esiintymishetkestä lähtien kreatiniinin nousu voi olla jopa 72 tuntia. Tästä syystä etsitään intensiivisesti biomarkkereita, jotka mahdollistavat AKI:n oikea-aikaisen diagnoosin. Useita biomarkkereita AKI:n varhaiseen havaitsemiseen on tunnistettu. Näitä ovat: neutrofiiligelatinaaseihin liittyvä lipokaliini (NGAL), lipokaliiniperheen proteiini, jota esiintyy sekundaarisissa neutrofiilien rakeissa. Munuaisvaurion yhteydessä tämä proteiini vapautuu vaurioituneesta epiteelistä varhain. Tutkimuksia, joissa on arvioitu sen käyttökelpoisuutta munuaisvaurioiden merkkiaineena, on tehty pääasiassa lapsilla, ja sen hyödyllisyydestä kriittisesti sairaille potilaille on keskusteltu. Toinen biomarkkeri, jota on käytetty munuaisvaurioiden havaitsemiseen, on transmembraaninen glykoproteiini Kim-1, joka vapauttaa solunulkoisen ektodomeeninsa proteaasien vaikutuksesta. Normaaleissa olosuhteissa Kim-1:n ilmentyminen on hyvin alhaista ja lisääntyy merkittävästi, kun on tubulaarinen vaurio, kuten AKI:n aikana. Tämän molekyylin tunnusomainen piirre on, että se ilmentyy vain vaurioituneessa munuaiskudoksessa. Vaikka Kim-1:n induktio AKI-jakson jälkeen on tärkeää, valitettavasti tämän proteiinin ei ole osoitettu olevan käyttökelpoinen AKI:n varhaisena biomarkkerina. Äskettäin ryhmämme tunnisti uuden, ei-invasiivisen ja luotettavan biomarkkerin AKI:n havaitsemiseksi aikaisemmin mittaamalla 72 kilodaltonin lämpösokkiproteiinin (HSP72) pitoisuutta. Kim-1:n tapaan tätä proteiinia ei käytännössä ilmennetä normaaleissa olosuhteissa, mutta se indusoituu putkimaisessa epiteelissä AKI-jakson jälkeen. Sen lisäksi, että se on erittäin herkkä ja varhainen biomarkkeri, se kykeni kerrostamaan eriasteisia munuaisvaurioita ja seuraamaan renoprotektiivisen toimenpiteen tehokkuutta eläimillä, joilla oli iskemia/reperfuusio. Lisäksi olemme havainneet, että kriittisesti sairailla potilailla HSP72:n havaitseminen virtsanäytteistä mahdollisti AKI:n havaitsemisen 48 tuntia ennen kreatiniinin nousun tai virtsan virtauksen vähenemisen diagnosointia.

Aldosteroni ja munuaisvaurio huminassa On olemassa rajoitettu määrä tutkimuksia, joiden tarkoituksena on arvioida AKI:n ehkäisyä käyttämällä jotakin erityistä strategiaa, myös spironolaktonin käytön suhteen. Tohtori Brownin ryhmän Yhdysvalloissa julkaisemassa tutkimuksessa, jonka tavoitteena oli vähentää leikkauksen jälkeisen eteisvärinän (AF) esiintyvyyttä vähentämällä sytokiinien pitoisuutta ja tulehdusta, joka on liitetty fibrilloinnin kehittymiseen (147 potilasta), ramipriili (151 potilasta) tai spironolaktonia 25 mg/vrk (147 potilasta) jaettiin satunnaisesti tutkimusryhmään. Tutkimuksen toissijaisista tavoitteista otettiin huomioon muun muassa seerumin K- ja kreatiniinitasot. AF:n esiintymistiheys leikkauksen jälkeisenä aikana oli samanlainen. On huomattava, että muita arvoja, kuten verenpainetta, analysoitaessa ryhmien välillä ei ollut eroja, vaikka he olivat kriittisesti sairaita potilaita, joten näiden lääkkeiden antaminen ei vaikuttanut AF:ään. Amiinin käytön tarve leikkauksen jälkeisenä aikana oli samanlainen lumeryhmässä ja hoitoryhmissä. Leikkauksen jälkeisenä aikana kaliumtasojen nousua havaittiin spironolaktoniryhmässä, mutta vain yhdessä tapauksessa hoito oli tarpeen keskeyttää. Tärkein näkökohta tässä tutkimuksessa on, että spironolaktonia tai ramipriilia saaneiden potilaiden kreatiniinitasot olivat alhaisemmat kuin lumeryhmässä, mikä tulkittiin hemodynaamisista tekijöistä riippumattoman munuaisvaurion ehkäisyksi. Muita havaittuja tuloksia olivat, että spironolaktonia saaneella ryhmällä oli lyhyempi sairaalajakso ja invasiivisen mekaanisen ventilaation aika lyheni.

Nykyisellä hankkeella on tärkeä diagnostinen potentiaali, koska se ei ainoastaan ​​edistä AKI:n varhaista havaitsemista kliinisessä käytännössä, se auttaa potilaalle uudella oikea-aikaisella interventiolla uudella terapialla ja uskomme, että se auttaa myös kerrostumaan. vaurioita ja tunnistaa potilaat, jotka ovat alttiita krooniselle munuaisten vajaatoiminnalle.

AKI on yleinen komplikaatio kriittisesti sairailla potilailla, ja raportoitu esiintyvyys on jopa 30–40 % näihin yksiköihin saapuvista potilaista. AKI:n ilmaantuvuuden ja sen sairastuneiden potilaiden sairastuvuuden ja kuolleisuuden huomattavan lisääntymisen välillä on suora verrannollinen suhde. Sairaalakuolleisuuden on raportoitu olevan 35 % ja 90 päivän kohdalla jopa 34 %. Vaikka AKI:lla on monitekijäinen alkuperä, invasiivinen mekaaninen ventilaatio (IMV) on itsenäinen riskitekijä AKI:n kehittymiselle, koska sillä on useita haitallisia vaikutuksia munuaisperfuusioon ja systeemiseen tulehdukseen. Lisäksi kriittisesti sairailla IMV-potilailla, joille kehittyy AKI, on lisääntynyt kuolemanriski, joten strategioiden kehittäminen AKI-riskin vähentämiseksi tässä potilasryhmässä on erittäin tärkeää.

Käytettävissä olevat työkalut AKI:n esiintyvyyden vähentämiseksi ovat niukat, ja joskus niillä ei ole kliinistä arvoa. Tähän mennessä ei ole olemassa "spesifistä" strategiaa, jolla on riittävää tukea kirjallisuudessa AKI:n estämiseksi kriittisillä sairailla potilailla.

AKI:n esiintyvyyden muuttaminen tässä potilasryhmässä muuttaa lyhyen, keskipitkän ja todennäköisesti pitkän aikavälin kuolleisuutta.

Aldosteronin ensisijainen osallisuus munuaisvaurioissa avaa tutkimuskentän sen haitallisten vaikutusten vähentämiseksi tai estämiseksi mineralokortikoidireseptorin salpauksen kautta, jotta voidaan estää, vähentää vaikeusastetta tai nopeuttaa AKI:n toipumista näillä potilailla.

Päähypoteesi:

Spironolaktonin antaminen vähentää merkittävästi putkivaurioiden biomarkkerien, kuten NGAL:n, KIM-1:n ja HSP72:n, erittymistä virtsaan verrattuna kriittisesti sairaisiin potilaisiin, joilla on invasiivinen mekaaninen ventilaatio ja jotka saavat lumelääkettä.

Näytteen koko Koska kirjallisuudessa ei ole vastaavaa tutkimusta ja kun otetaan huomioon tiimimme aikaisempi työ, jossa mittasimme HSP72:n virtsan pitoisuudet biomarkkerina juuri AKI:n diagnoosin yhteydessä, mukana olleista 56 potilaasta vain 17 ( 30,4 %) kehitetty AKI. Keskimääräiset HSP72:n virtsapitoisuudet potilailla, joille ei kehittynyt AKI:ta, olivat 0,27 ± 0,16 ng/ml, kun taas niillä, joilla oli diagnosoitu AKI, keskiarvo oli 4,78±1,92 ng/ml. Kun otetaan huomioon HSP72-tasot virtsassa 56 potilaalla, keskiarvo oli 1,64 ± 2,34 ng/ml. Teoreettisen mallin tekeminen, jossa harkitsemme mahdollista biomarkkerin tasojen pienenemistä 50 %:lla, antaa arvon 0,82 ng/ml ja käyttämällä näytteen koon kaavaa riippumattomille keskiarvoille keskiarvoerolla 0,82 ja yhtä suurella varianssilla 95 %:n luottamustaso ja 80 %:n teho antaa meille n 45 koehenkilöstä ryhmää kohden. Siksi rekrytoimme tähän tutkimukseen 90 potilasta. Kun tutkimukseen on rekrytoitu 20 potilasta ryhmää kohden, tehdään välianalyysi, jossa päätetään tulosten perusteella, jatketaanko tutkimusta vai lopetetaanko se pysyvästi.

mitattavat muuttujat ja tulokset Arviointijakson NGAL-, KIM-1-, HSP72- ja oksidatiivisen stressin merkkiaineiden virtsan pitoisuuksien sekä AKI:n esiintymistiheyden määrityksen analysointia analysoidaan kokeellisesti mm. alaryhmiä perusominaisuuksien mukaan

• kroonisten sairauksien vakavuusaste (Charlsonin komorbiditeettiindeksi)
• akuutin taudin vaikeusaste (APACHE II)
• spironolaktonin tai angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjän aikaisempi käyttö
• ikä (18-45, 45-64, 65-74, 75-90, 90)

Mittaustiheys: primaarisen tuloksen arvioimiseksi virtsanäyte päivässä (Foley-katetrin kautta) hoitojaksojen aikana (päivät 1-5) ja seurantapäivät 7 ja 10 tutkimukseen saapumisesta tubulusvaurion merkkiaineiden määrittämiseksi ja oksidatiivista stressiä.

Toissijaisen lopputuloksen arvioimiseksi ja haittatapahtumien havaitsemiseksi kerätään tietoja jokaisesta potilaasta, koska tietoinen suostumus saadaan Valinta (päivä -1 - 0), hoitojakso (päivät 1 - 5), seurantajakso. (päivät 6-10) ja myöhäisellä arviointikäynnillä (päivä 30).

Tilastollinen analyysi: Tilastollinen analyysi suoritetaan aikomuksella käsitellä protokollan mukaisesti. Kategoriset muuttujat näytetään taajuuksina ja suhteina. Jatkuvat muuttujat analysoidaan Kolmogorov-Smirnovin Z:lla niiden jakautumisen määrittämiseksi. Ne, joilla on normaalijakauma, esitetään keskiarvolla ja keskihajonnalla, kun taas ne, joilla on epänormaali jakautuminen, esitetään mediaani- ja kvartiilivälillä. Kahden ryhmän vertailuun käytetään Chi-neliötä kategorisille muuttujille. Jos osoitetaan, että AKI-taajuus pienenee, lasketaan suhteellinen riskin väheneminen. Numeerisia muuttujia, joilla on normaalijakauma, analysoidaan yksisuuntaisella ANOVA-analyysillä ja post hoc -analyysillä Bonferroni-testillä, kun taas muuttujat, joiden jakautuminen on epänormaalia, analysoidaan Kruskal-Wallis-testillä. P:tä alle 0,05 pidetään merkitsevänä.

Mahdolliset riskit: Tärkeimmät haittavaikutukset ovat hypotension ja hyperkalemian mahdollinen kehittyminen, mutta tiiviin seurannan ja useiden arvioiden perusteella päivän aikana ne tunnistetaan ajoissa tarvittavien toimenpiteiden toteuttamiseksi. Lisäksi spironolaktonin antamisen yhteydessä voi esiintyä yleistä huonovointisuutta ja väsymystä, jotka ovat harvinaisia ​​ja voimakkuudeltaan lieviä. Pitkäkestoisessa hoidossa (viikkoja-kuukausia) voi kehittyä gynekomastia, kuukautiskierron muutoksia, kuukautisia, impotenssia jne.; Näiden muutosten kehittymisen todennäköisyys on kuitenkin erittäin pieni, koska valotusaika on minimaalinen.

Varhaisen diagnoosin ja riskien ehkäisyn turvatoimenpiteet ja Varhaisen havaitsemisen menetelmät: Invasiivista koneellista ventilaatiota käyttäviä potilaita seurataan laitoksessa rutiininomaisesti tarkasti. He saavat yleensä elintoimintojensa seurantaa tunnin välein ja vähintään kreatiniini-, ureatypen ja elektrolyyttien määritys 24 tunnin välein. Tämä mahdollistaa haittavaikutusten havaitsemisen ajoissa ja tutkimuslääkkeiden käytön keskeyttämisen tarvittaessa.