Spironolakton na ostre uszkodzenie nerek u pacjentów w stanie krytycznym

Ostre uszkodzenie nerek (AKI) jest częstym zespołem wieloczynnikowym u hospitalizowanych pacjentów. Pacjenci przebywający na oddziałach intensywnej terapii są najbardziej narażeni na rozwój AKI, co wiąże się ze wzrostem zachorowalności i dwukrotnym zwiększeniem śmiertelności wewnątrzszpitalnej (10,2% vs. 25,6%) oraz po 90 dniach (16,6% vs. 33,7%).

Częstość występowania tego schorzenia sięga 39,3% krytycznie chorych hospitalizowanych na Oddziałach Intensywnej Terapii (OIOM). Większość przypadków występuje wcześnie, 91% przypadków występuje w ciągu pierwszych 5 dni od wejścia. W piśmiennictwie istnieje wiele badań dotyczących czynników ryzyka rozwoju AKI u krytycznie chorych hospitalizowanych na oddziałach intensywnej terapii. Niektóre z tych, które były związane z ciężkim AKI i koniecznością leczenia nerkozastępczego to: inwazyjna wentylacja mechaniczna, wstrząs septyczny, wstrząs kardiogenny i zespół wątrobowo-nerkowy; Ponadto obecność wielu wad organicznych (według skali Sequential Organ Failure Assessment) jest ściśle związana z rozwojem AKI, a ryzyko wydaje się rosnąć równolegle z liczbą wad organicznych. Patofizjologiczny związek między inwazyjną wentylacją mechaniczną a rozwojem AKI jest dobrze znany, zarówno w odniesieniu do skutków bezpośrednich, jak i pośrednich, dlatego chorzy z inwazyjnym wspomaganiem wentylacji stanowią grupę szczególnego ryzyka.

W niedawno opublikowanym badaniu oceniającym długoterminowe rokowanie kohorty pacjentów, u których rozwinęła się AKI z koniecznością dializowania, odnotowano 62% zgonów po 3,5 roku, przy średnim przeżyciu od 8,1 do 8,9 miesięcy od momentu konieczności dializy; prawie 6% pacjentów biorących udział w badaniu pozostawało na terapii nerkozastępczej po 3,5 roku obserwacji, a 42% miało mikro- lub makroalbuminurię. (mikroalbuminuria 32% i makroalbuminuria 9,9%), ze zmniejszeniem szacowanego wskaźnika flitracji kłębuszków o 38 ± 29 ml/min/1,73 m2 w ciągu 3,5 roku obserwacji.

Jednym z głównych problemów w diagnostyce i leczeniu AKI jest trudność w rozpoznaniu jej na czas. Od momentu wystąpienia AKI wzrost kreatyniny może trwać nawet do 72 godzin. Z tego powodu trwają intensywne poszukiwania biomarkerów, które umożliwią szybkie rozpoznanie AKI. Zidentyfikowano kilka biomarkerów do wczesnego wykrywania AKI. Należą do nich: lipokalina związana z żelatynazą neutrofili (NGAL), białko z rodziny lipokalin, obecne w ziarnistościach wtórnych neutrofilów. W przypadku uszkodzenia nerek białko to jest wcześnie uwalniane z dotkniętego nabłonka. Badania oceniające jego przydatność jako markera uszkodzenia nerek przeprowadzono głównie u dzieci, a jego przydatność u pacjentów w stanie krytycznym była przedmiotem dyskusji. Innym biomarkerem stosowanym do wykrywania uszkodzenia nerek jest glikoproteina przezbłonowa Kim-1, która pod wpływem proteaz uwalnia swoją zewnątrzkomórkową ektodomenę. W normalnych warunkach ekspresja Kim-1 jest bardzo niska i znacznie wzrasta, gdy dochodzi do uszkodzenia kanalików, na przykład podczas AKI. Charakterystyczną cechą tej cząsteczki jest to, że ulega ekspresji tylko w uszkodzonej tkance nerkowej. Chociaż indukcja Kim-1 po epizodzie AKI jest ważna, niestety nie wykazano, aby to białko było przydatne jako wczesny biomarker AKI. Niedawno nasza grupa zidentyfikowała nowy, nieinwazyjny i niezawodny biomarker do wcześniejszego wykrywania AKI, mierząc stężenie białka szoku cieplnego o masie 72 kilodaltonów (HSP72). Podobnie jak Kim-1, białko to praktycznie nie ulega ekspresji w normalnych warunkach, ale jest indukowane w nabłonku kanalików po epizodzie AKI. Oprócz tego, że jest wysoce czułym i wczesnym biomarkerem, był w stanie stratyfikować różne stopnie uszkodzenia nerek i monitorować skuteczność manewru renoprotekcyjnego u zwierząt poddawanych niedokrwieniu/reperfuzji. Ponadto zaobserwowaliśmy również, że u pacjentów w stanie krytycznym wykrycie HSP72 w próbkach moczu umożliwiło wykrycie AKI 48 godzin przed rozpoznaniem podwyższenia kreatyniny lub zmniejszenia przepływu moczu.

Aldosteron i uszkodzenie nerek w szumie Istnieje ograniczona liczba badań mających na celu ocenę profilaktyki AKI przy użyciu dowolnej strategii, w tym również spironolaktonu. Jednak w badaniu opublikowanym przez grupę dr Browna w Stanach Zjednoczonych, mającym na celu zmniejszenie częstości pooperacyjnego migotania przedsionków (AF) poprzez zmniejszenie stężenia cytokin i stanu zapalnego związanego z rozwojem migotania (147 pacjentów), ramipryl (151 pacjentów) lub spironolakton 25 mg/dobę (147 pacjentów) losowo przydzielono do grupy badanej. Spośród drugorzędnych celów badania uwzględniono między innymi poziomy K i kreatyniny w surowicy. Częstość AF w okresie pooperacyjnym była podobna. Należy zauważyć, że analizując inne wartości, takie jak ciśnienie krwi, nie stwierdzono różnic między grupami, mimo że byli to pacjenci w stanie krytycznym, a zatem podawanie tych leków nie wpływało na AF. Potrzeba stosowania aminy w okresie pooperacyjnym była podobna w grupie placebo iw grupach leczonych. W okresie pooperacyjnym w grupie spironolaktonu obserwowano wzrost stężenia potasu, ale tylko w jednym przypadku konieczne było przerwanie leczenia. Najważniejszym aspektem tego badania jest to, że pacjenci otrzymujący spironolakton lub ramipryl mieli niższy wzrost poziomu kreatyniny w porównaniu z grupą placebo, co interpretowano jako zapobieganie uszkodzeniu nerek niezależne od czynników hemodynamicznych. Inne zaobserwowane wyniki to krótszy pobyt w szpitalu i skrócenie czasu inwazyjnej wentylacji mechanicznej w grupie otrzymującej spironolakton.

Obecny projekt ma ważny potencjał diagnostyczny, ponieważ nie tylko przyczyni się do wczesnego wykrywania AKI w praktyce klinicznej, ale pomoże w nowej, terminowej interwencji u pacjenta z nową terapią i wierzymy, że pomoże również w stratyfikacji uszkodzenia i identyfikacji pacjentów podatnych na rozwój przewlekłej niewydolności nerek.

AKI jest częstym powikłaniem u pacjentów w stanie krytycznym, z odnotowaną częstością występowania do 30-40% pacjentów trafiających na te oddziały. Istnieje wprost proporcjonalna zależność między częstością występowania AKI a istotnym wzrostem zachorowalności i śmiertelności pacjentów, u których się rozwija. Zgłaszano śmiertelność wewnątrzszpitalną na poziomie 35% i po 90 dniach do 34%. Chociaż AKI ma wieloczynnikowe pochodzenie, inwazyjna wentylacja mechaniczna (IMV) stanowi niezależny czynnik ryzyka rozwoju AKI, ponieważ wywiera szereg szkodliwych skutków na perfuzję nerek i ogólnoustrojowy stan zapalny. Ponadto krytycznie chorzy z IMV, u których rozwinie się AKI, mają zwiększone ryzyko zgonu, dlatego opracowanie strategii zmniejszania ryzyka AKI w tej grupie pacjentów ma ogromne znaczenie.

Dostępnych narzędzi do zmniejszania częstości AKI jest niewiele, a czasem brakuje im wartości klinicznej. Do tej pory nie ma „specyficznej” strategii, mającej odpowiednie poparcie w piśmiennictwie, aby zapobiegać AKI u pacjentów w stanie krytycznym.

Modyfikowanie częstości występowania AKI w tej grupie chorych będzie modyfikować śmiertelność związaną z krótko-, średnio- i prawdopodobnie długoterminową śmiertelnością.

Pierwotne zaangażowanie aldosteronu w uszkodzenie nerek otwiera pole badań w celu zmniejszenia lub zablokowania jego szkodliwego działania poprzez blokadę receptora mineralokortykoidowego, aby zapobiec, zmniejszyć nasilenie lub przyspieszyć powrót do zdrowia AKI u tych pacjentów.

Główna hipoteza:

Podawanie spironolaktonu znacznie zmniejszy wydalanie z moczem biomarkerów uszkodzenia kanalików nerkowych, takich jak NGAL, KIM-1 i HSP72, w porównaniu z pacjentami w stanie krytycznym z inwazyjną wentylacją mechaniczną, którzy otrzymają placebo.

Wielkość próby Ponieważ w literaturze nie ma podobnych badań, a biorąc pod uwagę poprzednią pracę naszego zespołu, w której mierzyliśmy poziom HSP72 w moczu jako biomarkera właśnie w momencie rozpoznania AKI, spośród 56 włączonych pacjentów tylko 17 ( 30,4%) opracowany AKI. Średnie poziomy HSP72 w moczu u pacjentów, u których nie rozwinęła się AKI, wynosiły 0,27±0,16 ng/ml, podczas gdy u osób z rozpoznaniem AKI średnia wartość wynosiła 4,78±1,92 ng/ml. Biorąc pod uwagę poziomy HSP72 w moczu u 56 pacjentów, średnia wyniosła 1,64 ± 2,34 ng/ml. Wykonanie modelu teoretycznego uwzględniającego możliwą redukcję poziomu biomarkera o 50% daje nam wartość 0,82 ng/ml i zastosowanie wzoru na liczebność próby dla średnich niezależnych z różnicą średnich 0,82 i równymi wariancjami z a poziom ufności 95% i moc 80% daje nam n 45 osób na grupę. Dlatego zrekrutujemy 90 pacjentów do tego badania. Gdy do badania zrekrutuje się 20 pacjentów na grupę, zostanie przeprowadzona analiza tymczasowa, aby na podstawie wyników zdecydować, czy badanie jest kontynuowane, czy na stałe przerwane.

zmienne i wyniki do pomiaru Analiza oznaczania stężeń NGAL, KIM-1, HSP72 w moczu oraz markerów stresu oksydacyjnego w okresie oceny oraz oznaczania częstości występowania AKI będzie analizowana eksploracyjnie przez podgrupy zgodnie z charakterystyką wyjściową

• wyjściowa ciężkość chorób przewlekłych (wskaźnik współwystępowania Charlsona)
• wyjściowe nasilenie ostrej choroby (APACHE II)
• wcześniejsze stosowanie spironolaktonu lub inhibitora konwertazy angiotensyny
• wiek (18-45, 45-64, 65-74, 75-90, 90)

Częstotliwość pomiarów: w celu oceny pierwotnego wyniku, próbka moczu dziennie (przez cewnik Foleya) w okresach leczenia (dni 1 do 5) oraz dni obserwacji 7 i 10 od wejścia do badania w celu określenia markerów uszkodzenia kanalików i stres oksydacyjny.

W celu oceny drugorzędnego wyniku i wykrycia zdarzeń niepożądanych dane będą gromadzone dla każdego pacjenta od momentu uzyskania świadomej zgody w ramach Selekcji (dzień -1 do 0), okresu leczenia (dni 1 do 5), okresu obserwacji (dni od 6 do 10) oraz podczas późnej wizyty oceniającej (dzień 30).

Analiza statystyczna: analiza statystyczna zostanie przeprowadzona z zamiarem leczenia zgodnie z protokołem. Zmienne kategoryczne zostaną pokazane jako częstości i proporcje. Zmienne ciągłe zostaną przeanalizowane za pomocą Z Kołmogorowa-Smirnowa w celu określenia ich rozkładu. Te z rozkładem normalnym zostaną pokazane ze średnią i odchyleniem standardowym, podczas gdy te z rozkładem nieprawidłowym zostaną przedstawione z medianą i rozstępem międzykwartylowym. Aby porównać 2 grupy, zostanie użyty chi-kwadrat dla zmiennych kategorialnych. Jeśli zostanie wykazane, że częstotliwość AKI jest zmniejszona, obliczona zostanie względna redukcja ryzyka. Zmienne liczbowe o rozkładzie normalnym będą analizowane za pomocą jednokierunkowej analizy ANOVA i analizy post hoc za pomocą testu Bonferroniego, natomiast w przypadku zmiennych o rozkładzie nieprawidłowym za pomocą testu Kruskala-Wallisa. Wartość p mniejsza niż 0,05 zostanie uznana za znaczącą.

Potencjalne zagrożenia: Najważniejszymi działaniami niepożądanymi są potencjalne wystąpienie niedociśnienia i hiperkaliemii, jednak przy ścisłym monitorowaniu z wielokrotną oceną w ciągu dnia ich identyfikacja zostanie przeprowadzona w odpowiednim czasie, aby podjąć niezbędne działania. Ponadto po podaniu spironolaktonu może wystąpić ogólne złe samopoczucie i zmęczenie, które występują niezbyt często i mają niewielkie nasilenie. W przypadku długotrwałego leczenia (tygodnie-miesiące) może rozwinąć się ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania, brak miesiączki, impotencja itp.; Jednak prawdopodobieństwo wystąpienia tych zmian jest bardzo niskie, ponieważ czas ekspozycji będzie minimalny.

Środki bezpieczeństwa dla wczesnej diagnozy i zapobiegania zagrożeniom oraz Metody wczesnego wykrywania: rutynowo pacjenci z inwazyjną wentylacją mechaniczną w placówce są ściśle monitorowani. Zwykle co godzinę monitoruje się ich funkcje życiowe i co najmniej oznacza się kreatyninę, azot mocznikowy we krwi i elektrolity co 24 godziny. Pozwoli to na szybkie wykrycie działań niepożądanych i zawieszenie badanych leków, jeśli będzie to wymagane.