Spironolakton ved akutt nyreskade hos kritisk syke pasienter

Akutt nyreskade (AKI) er et vanlig multifaktorielt syndrom hos innlagte pasienter. Pasienter i kritiske avdelinger har høyest risiko for å utvikle AKI, som er relatert til økt sykelighet og dobler dødeligheten på sykehus (10,2 % mot 25,6 %) og ved 90 dager (16,6 % vs. 33,7 %).

Hyppigheten av denne tilstanden når 39,3 % av de kritisk syke pasientene innlagt på Intensive Care Units (ICU). De fleste tilfeller oppstår tidlig, 91 % av tilfellene oppstår innen de første 5 dagene etter innreise. Det finnes en rekke studier i litteraturen som undersøker risikofaktorer knyttet til utvikling av AKI hos kritisk syke pasienter innlagt på intensivavdelinger. Noen av de som har vært assosiert med alvorlig AKI og behov for nyreerstatningsterapi er: invasiv mekanisk ventilasjon, septisk sjokk, kardiogent sjokk og hepato-renalt syndrom; I tillegg er tilstedeværelsen av flere organiske feil (etter Sequential Organ Failure Assessment-skala) nært knyttet til utviklingen av AKI, og risikoen ser ut til å øke parallelt med antall organiske feil. Den patofysiologiske sammenhengen mellom invasiv mekanisk ventilasjon og utvikling av AKI er velkjent, både for direkte og indirekte effekter, derfor representerer pasienter med invasiv ventilasjonsstøtte en spesiell risikogruppe.

I en nylig publisert studie som evaluerte langtidsprognosen til en kohort av pasienter som utviklet AKI med dialysebehov, ble 62 % av dødeligheten rapportert etter 3,5 år, med en gjennomsnittlig overlevelse på 8,1 til 8,9 måneder siden dialytisk behov; nesten 6 % av pasientene i studien forble på nyreerstatningsterapi etter 3,5 års oppfølging, mens 42 % hadde mikro- eller makroalbuminuri. (Mikroalbuminuri 32 % og makroalbuminuri 9,9 %), med en reduksjon i estimert glomerulær flitrasjonshastighet på 38 ± 29 ml/min/1,73 m2 i de 3,5 årene med oppfølging.

Et av de største problemene ved diagnostisering og behandling av AKI er vanskeligheten med å identifisere den i tide. Fra øyeblikket av AKI oppstår, kan økningen i kreatinin være opptil 72 timer. Av denne grunn er det et intenst søk etter biomarkører som tillater rettidig diagnose av AKI. Flere biomarkører for tidlig påvisning av AKI er identifisert. Disse inkluderer: nøytrofil gelatinase-assosiert lipokalin (NGAL), et protein fra lipokalinfamilien, tilstede i nøytrofile sekundære granuler. Ved nyreskade frigjøres dette proteinet tidlig fra det berørte epitelet. Studier som har evaluert nytten som markør for nyreskade er hovedsakelig utført hos barn, og nytten hos kritisk syke pasienter har vært omdiskutert. En annen biomarkør som har blitt brukt for påvisning av nyreskade er det transmembrane glykoproteinet Kim-1, som frigjør sitt ekstracellulære ektodomene ved påvirkning av proteaser. Under normale forhold er Kim-1-ekspresjonen veldig lav og øker betydelig når det er tubulær skade, slik som oppstår under AKI. Et karakteristisk trekk ved dette molekylet er at det kun kommer til uttrykk i skadet nyrevev. Selv om induksjon av Kim-1 etter en AKI-episode er viktig, har dessverre ikke dette proteinet vist seg å være nyttig som en tidlig biomarkør for AKI. Nylig identifiserte gruppen vår en ny, ikke-invasiv og pålitelig biomarkør for å oppdage AKI tidligere ved å måle konsentrasjonen av 72 kilodaltons varmesjokkprotein (HSP72). I likhet med Kim-1 uttrykkes dette proteinet praktisk talt ikke under normale forhold, men induseres i det tubulære epitelet etter en episode av AKI. I tillegg til å være en svært sensitiv og tidlig biomarkør, var den i stand til å stratifisere ulike grader av nyreskade og å overvåke effekten av en renoprotective manøver hos dyr som gjennomgår iskemi/reperfusjon. I tillegg har vi også observert at hos kritisk syke pasienter gjorde påvisningen av HSP72 i urinprøver det mulig å påvise AKI 48 timer før diagnose av kreatininforhøyelse eller reduksjon av urinstrøm.

Aldosteron og nyreskade i hum Det er begrenset antall studier som tar sikte på å evaluere forebygging av AKI ved bruk av en bestemt strategi, også med tanke på bruk av spironolakton. I en studie publisert av Dr. Browns gruppe i USA som hadde som mål å redusere frekvensen av postoperativt atrieflimmer (AF) ved å redusere konsentrasjonen av cytokiner og betennelser som har vært knyttet til utviklingen av fibrillering (147 pasienter), ramipril (151 pasienter) eller spironolakton 25 mg/dag (147 pasienter) ble tilfeldig tildelt studiegruppen. Av de sekundære målene for studien ble serum K og kreatininnivåer vurdert blant andre målinger. Frekvensen av AF i den postoperative perioden var lik. Det skal bemerkes at ved analyse av andre verdier som blodtrykk var det ingen forskjeller mellom gruppene, til tross for at de var kritisk syke pasienter, og dermed påvirket ikke administreringen av disse legemidlene AF. Behovet for aminbruk i den postoperative perioden var likt i placebogruppen og behandlingsgruppene. I den postoperative perioden ble det observert en økning i kaliumnivået i spironolaktongruppen, men kun i ett tilfelle var det nødvendig å avbryte behandlingen. Det viktigste aspektet ved denne studien er at de pasientene med spironolakton eller ramipril hadde en lavere økning av kreatininnivåer sammenlignet med placebogruppen, som ble tolket som en forebygging av nyreskade uavhengig av hemodynamiske faktorer. Andre observerte resultater var at gruppen som fikk spironolakton hadde et kortere sykehusopphold og en reduksjon i tiden for invasiv mekanisk ventilasjon.

Dette prosjektet har et viktig diagnostisk potensial fordi det ikke bare vil bidra til tidlig oppdagelse i klinisk praksis av AKI, det vil hjelpe med en ny rettidig intervensjon til pasienten med en ny terapi og vi tror at det også vil bidra til å stratifisere skaden og å identifisere pasienter som er utsatt for å utvikle kronisk nyresvikt.

AKI er en hyppig komplikasjon hos kritisk syke pasienter, med en rapportert forekomst på opptil 30-40 % av pasientene som kommer inn på disse enhetene. Det er en direkte proporsjonal sammenheng mellom forekomsten av AKI og en betydelig økning i sykelighet og dødelighet hos pasienter som utvikler det. Dødelighet på sykehus er rapportert ved 35 % og ved 90 dager opptil 34 %. Selv om AKI har en multifaktoriell opprinnelse, representerer invasiv mekanisk ventilasjon (IMV) en uavhengig risikofaktor for utvikling av AKI fordi den utøver flere skadelige effekter på nyreperfusjon og systemisk betennelse. I tillegg har kritisk syke pasienter med IMV som skal utvikle AKI økt risiko for død, så utvikling av strategier for å redusere risikoen for AKI hos denne pasientgruppen er av stor betydning.

Verktøyene som er tilgjengelige for å redusere frekvensen av AKI er knappe og noen ganger mangel på klinisk verdi. Til dags dato er det ingen "spesifikk" strategi, med tilstrekkelig støtte i litteraturen for å forebygge AKI hos kritisk syke pasienter.

Modifisering av forekomsten av AKI i denne gruppen pasienter vil modifisere morbimortalitet relatert til kort, mellomlang og sannsynligvis lang sikt.

Den primære involveringen av aldosteron i nyreskade åpner et felt for undersøkelser for å redusere eller blokkere dens skadelige effekter gjennom blokkering av mineralokortikoidreseptoren, for å forhindre, redusere alvorlighetsgraden eller akselerere utvinningen av AKI hos disse pasientene.

Hovedhypotese:

Administrering av spironolakton vil redusere signifikant urinutskillelse av tubulære skadebiomarkører som NGAL, KIM-1 og HSP72 sammenlignet med de av kritisk syke pasienter med invasiv mekanisk ventilasjon som vil få placebo.

Prøvestørrelse Siden det ikke er noen lignende studie i litteraturen og med tanke på et tidligere arbeid fra teamet vårt, der vi målte urinnivåene av HSP72 som en biomarkør akkurat på tidspunktet for diagnosen AKI, av de 56 inkluderte pasientene, var det bare 17 ( 30,4 %) utviklet AKI. Gjennomsnittlige urinnivåer av HSP72 hos pasienter som ikke utviklet AKI var 0,27±0,16 ng/ml, mens hos de diagnostisert med AKI var gjennomsnittsverdien 4,78±1,92 ng/ml. Tatt i betraktning urinnivåer av HSP72 hos 56 pasienter, var gjennomsnittet 1,64 ± 2,34 ng/ml. Å lage en teoretisk modell der vi vurderer en mulig reduksjon på 50 % av nivåene til biomarkøren gir oss en verdi på 0,82 ng/ml og bruker formelen for prøvestørrelse for uavhengige gjennomsnitt med forskjellen mellom gjennomsnitt på 0,82 og like varianser med en konfidensnivå på 95 % og en styrke på 80 %, gir oss n på 45 fag per gruppe. Derfor vil vi rekruttere 90 pasienter til denne studien. Når det er rekruttert 20 pasienter i studien per gruppe, vil det bli utført en interimsanalyse for å avgjøre på bakgrunn av resultatene om studien fortsettes eller avsluttes permanent.

variabler og utfall som skal måles Analysen av bestemmelsen av urinkonsentrasjonen av NGAL, KIM-1, HSP72 og markører for oksidativt stress under evalueringsperioden samt bestemmelsen av frekvensen av AKI vil bli analysert på eksplorativ basis av undergrupper i henhold til grunnlinjekarakteristikkene

• baseline alvorlighetsgrad av kroniske sykdommer (Charlson komorbiditetsindeks)
• grunnlinje alvorlighetsgrad av akutt sykdom (APACHE II)
• tidligere bruk av spironolakton eller angiotensin-konverterende enzymhemmer
• alder (18–45, 45–64, 65–74, 75–90, 90)

Målefrekvens: for evaluering av det primære resultatet, en urinprøve per dag (gjennom Foley-kateteret) i behandlingsperioder (dag 1 til 5) og overvåking Dag 7 og 10 fra studiestart for bestemmelse av markører for tubulær skade og oksidativt stress.

For evaluering av det sekundære resultatet og påvisning av uønskede hendelser, vil data samles inn for hver pasient siden informert samtykke innhentes i utvalget (dag -1 til 0), behandlingsperiode (dag 1 til 5), oppfølgingsperiode (Dag 6 til 10) og i det sene evalueringsbesøket (dag 30).

Statistisk analyse: Den statistiske analysen vil bli utført med intensjon om å behandle i henhold til protokollen. Kategoriske variabler vil vises som frekvenser og proporsjoner. De kontinuerlige variablene vil bli analysert med Z-en til Kolmogorov-Smirnov for å bestemme deres fordeling. De med normalfordeling vil vises med gjennomsnitt og standardavvik, mens de med unormal fordeling vil bli presentert med median og interkvartilt område. For å sammenligne de 2 gruppene vil Chi-kvadrat for de kategoriske variablene bli brukt. Hvis det vises at AKI-frekvensen er redusert, vil den relative risikoreduksjonen beregnes. De numeriske variablene med normalfordeling vil bli analysert med enveis ANOVA og post hoc analyse med Bonferroni test, mens ved variabler med unormal fordeling vil de analyseres med Kruskal-Wallis testen. En p mindre enn 0,05 vil bli ansett som signifikant.

Potensielle risikoer: De viktigste uønskede effektene er potensiell utvikling av hypotensjon og hyperkalemi, men gitt tett overvåking med flere vurderinger i løpet av dagen vil identifiseringen av dem bli gjort i tide for å iverksette nødvendige tiltak. I tillegg, med administrering av spironolakton, kan generell ubehag og tretthet oppstå, som er uvanlige og milde i intensitet. I tilfeller av langvarig behandling (uker-måneder) kan utvikle gynekomasti, menstruasjonsendringer, amenoré, impotens, etc.; Sannsynligheten for å utvikle disse endringene er imidlertid svært lav siden eksponeringstiden vil være minimal.

Sikkerhetstiltak for tidlig diagnose og forebygging av risiko og Tidlig deteksjonsmetoder: rutinemessig overvåkes pasienter med invasiv mekanisk ventilasjon i institusjonen tett. De får vanligvis overvåking av vitale funksjoner hver time og minst en bestemmelse av kreatinin, urea-nitrogen i blod og elektrolytter hver 24. time. Dette vil tillate rettidig oppdagelse av uønskede effekter og suspendering av studiemedisiner om nødvendig.