Espironolactona na Lesão Renal Aguda em Pacientes Críticos

A lesão renal aguda (LRA) é uma síndrome multifatorial comum em pacientes hospitalizados. Pacientes em unidades de terapia intensiva têm maior risco de desenvolver IRA, o que está relacionado ao aumento da morbidade e duplica a mortalidade intra-hospitalar (10,2% vs. 25,6%) e em 90 dias (16,6% vs. 33,7%).

A frequência dessa condição atinge 39,3% dos pacientes críticos internados nas Unidades de Terapia Intensiva (UTI). A maioria dos casos ocorre precocemente, 91% dos casos ocorrem nos primeiros 5 dias de entrada. Existem inúmeros estudos na literatura que investigam fatores de risco relacionados ao desenvolvimento de LRA em pacientes críticos internados em unidades de terapia intensiva. Alguns daqueles que têm sido associados a LRA grave e necessidade de terapia renal substitutiva são: ventilação mecânica invasiva, choque séptico, choque cardiogênico e síndrome hepatorrenal; Além disso, a presença de múltiplas falhas orgânicas (pela escala Sequential Organ Failure Assessment) está intimamente relacionada ao desenvolvimento de LRA, e o risco parece aumentar paralelamente ao número de falhas orgânicas. A relação fisiopatológica entre a ventilação mecânica invasiva e o desenvolvimento de IRA é bem conhecida, tanto por efeitos diretos quanto indiretos, portanto, pacientes com suporte ventilatório invasivo representam um grupo especial de risco.

Em um estudo recentemente publicado avaliando o prognóstico a longo prazo de uma coorte de pacientes que desenvolveram LRA com necessidade de diálise, 62% de mortalidade foi relatada em 3,5 anos, com sobrevida média de 8,1 a 8,9 meses desde o momento da necessidade de diálise; quase 6% dos pacientes do estudo permaneceram em terapia renal substitutiva em 3,5 anos de seguimento, enquanto 42% apresentaram micro ou macroalbuminúria. (Microalbuminúria 32% e macroalbuminúria 9,9%), com redução da taxa de flitração glomerular estimada de 38 ± 29 ml/min/1,73 m2 nos 3,5 anos de seguimento.

Um dos maiores problemas no diagnóstico e tratamento da IRA é a dificuldade em identificá-la a tempo. A partir do momento em que ocorre a LRA, o aumento da creatinina pode ser de até 72 h. Por esse motivo, há uma busca intensa por biomarcadores que permitam o diagnóstico oportuno da LRA. Vários biomarcadores para a detecção precoce de LRA foram identificados. Estes incluem: lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos (NGAL), uma proteína da família das lipocalinas, presente nos grânulos secundários dos neutrófilos. Após dano renal, esta proteína é liberada precocemente do epitélio afetado. Estudos que avaliaram sua utilidade como marcador de dano renal foram realizados principalmente em crianças, e sua utilidade em pacientes críticos tem sido debatida. Outro biomarcador que vem sendo utilizado para detecção de dano renal é a glicoproteína transmembrana Kim-1, que libera seu ectodomínio extracelular pela ação de proteases. Em condições normais, a expressão de Kim-1 é muito baixa e aumenta significativamente quando há dano tubular, como ocorre durante a LRA. Uma característica dessa molécula é que ela é expressa apenas no tecido renal lesado. Embora a indução de Kim-1 após um episódio de IRA seja importante, infelizmente essa proteína não tem se mostrado útil como biomarcador precoce de IRA. Recentemente, nosso grupo identificou um novo biomarcador, não invasivo e confiável para detectar IRA mais cedo, medindo a concentração da proteína de choque térmico de 72 kilodaltons (HSP72). Semelhante à Kim-1, essa proteína praticamente não é expressa em condições normais, mas é induzida no epitélio tubular após um episódio de LRA. Além de ser um biomarcador altamente sensível e precoce, foi capaz de estratificar diferentes graus de lesão renal e monitorar a eficácia de uma manobra renoprotetora em animais submetidos à isquemia/reperfusão. Além disso, também observamos que, em pacientes críticos, a detecção de HSP72 em amostras de urina possibilitou a detecção de LRA 48 horas antes do diagnóstico de elevação de creatinina ou redução do fluxo urinário.

Aldosterona e lesão renal em humanos Há um número limitado de estudos com o objetivo de avaliar a prevenção de LRA com o uso de qualquer estratégia específica, tanto em relação ao uso de espironolactona. No entanto, em um estudo publicado pelo grupo do Dr. Brown nos Estados Unidos com o objetivo de diminuir a frequência de fibrilação atrial (FA) pós-operatória por meio da diminuição da concentração de citocinas e inflamação que tem sido associada ao desenvolvimento de fibrilação (147 pacientes), o ramipril (151 pacientes) ou espironolactona 25 mg/dia (147 pacientes) foram aleatoriamente designados para o grupo de estudo. Dos objetivos secundários do estudo, os níveis séricos de K e creatinina foram considerados entre outras medidas. A frequência de FA no pós-operatório foi semelhante. Deve-se notar que ao analisar outros valores, como pressão arterial, não houve diferenças entre os grupos, apesar de serem pacientes críticos, portanto, a administração desses medicamentos não afetou a FA. A necessidade de uso de amina no pós-operatório foi semelhante no grupo placebo e nos grupos tratamento. No pós-operatório, observou-se elevação dos níveis de potássio no grupo espironolactona, mas em apenas um caso foi necessária a suspensão do tratamento. O aspecto mais importante deste estudo é que os pacientes com espironolactona ou ramipril apresentaram menor elevação dos níveis de creatinina em comparação com o grupo placebo, o que foi interpretado como prevenção de dano renal independente de fatores hemodinâmicos. Outros resultados observados foram que o grupo que recebeu espironolactona teve menor tempo de internação e redução do tempo de ventilação mecânica invasiva.

O presente projeto tem um importante potencial de diagnóstico porque não só contribuirá para a deteção precoce na prática clínica da LRA, como ajudará com uma nova intervenção atempada ao doente com uma nova terapêutica e acreditamos que também ajudará a estratificar os danos e identificar pacientes susceptíveis a desenvolver insuficiência renal crônica.

A LRA é uma complicação frequente em pacientes críticos, com incidência relatada de até 30-40% dos pacientes que dão entrada nessas unidades. Existe uma relação diretamente proporcional entre a incidência de LRA e um aumento substancial na morbimortalidade dos pacientes que a desenvolvem. A mortalidade intra-hospitalar foi relatada em 35% e em 90 dias até 34%. Embora a IRA tenha origem multifatorial, a ventilação mecânica invasiva (VMI) representa um fator de risco independente para o desenvolvimento de IRA, pois exerce diversos efeitos deletérios na perfusão renal e na inflamação sistêmica. Além disso, pacientes gravemente enfermos com VMI que irão desenvolver LRA têm risco aumentado de morte, portanto, o desenvolvimento de estratégias para reduzir o risco de LRA nesse grupo de pacientes é de grande importância.

As ferramentas disponíveis para diminuir a frequência de IRA são escassas e, às vezes, carecem de valor clínico. Até o momento, não existe uma estratégia "específica" com suporte adequado na literatura para prevenir LRA em pacientes críticos.

Modificar a incidência de LRA nesse grupo de pacientes modificará a morbimortalidade relacionada a curto, médio e provavelmente longo prazo.

O envolvimento primário da aldosterona no dano renal abre um campo de investigação no sentido de diminuir ou bloquear seus efeitos deletérios através do bloqueio do receptor de mineralocorticóide, a fim de prevenir, diminuir a gravidade ou acelerar a recuperação da LRA nesses pacientes.

Hipótese principal:

A administração de espironolactona reduzirá significativamente a excreção urinária de biomarcadores de danos tubulares, como NGAL, KIM-1 e HSP72, quando comparada com a de pacientes gravemente enfermos com ventilação mecânica invasiva que receberão placebo.

Tamanho da amostra Como não há estudo semelhante na literatura e considerando um trabalho anterior de nossa equipe, no qual medimos os níveis urinários de HSP72 como biomarcador apenas no momento do diagnóstico de LRA, dos 56 pacientes incluídos, apenas 17 ( 30,4%) desenvolveu IRA. A média dos níveis urinários de HSP72 em pacientes que não desenvolveram LRA foi de 0,27±0,16 ng/ml, enquanto naqueles diagnosticados com LRA, o valor médio foi de 4,78±1,92 ng/ml. Considerando os níveis urinários de HSP72 em 56 pacientes, a média foi de 1,64 ± 2,34 ng/ml. Fazendo um modelo teórico onde consideramos uma possível redução de 50% dos níveis do biomarcador nos dá um valor de 0,82 ng/ml e usando a fórmula de tamanho de amostra para médias independentes com diferença de médias de 0,82 e variâncias iguais com um nível de confiança de 95% e um poder de 80%, nos dá n de 45 sujeitos por grupo. Portanto, recrutaremos 90 pacientes para este estudo. Quando 20 pacientes tiverem sido recrutados no estudo por grupo, uma análise intermediária será realizada para decidir, com base nos resultados, se o estudo será continuado ou descontinuado definitivamente.

variáveis ​​e resultados a serem medidos A análise da determinação da concentração urinária de NGAL, KIM-1, HSP72 e marcadores de estresse oxidativo durante o período de avaliação, bem como a determinação da frequência de IRA serão analisadas de forma exploratória por subgrupos de acordo com as características da linha de base

• gravidade basal de doenças crônicas (índice de comorbidade de Charlson)
• gravidade basal da doença aguda (APACHE II)
• uso prévio de espironolactona ou inibidor da enzima conversora de angiotensina
• idade (18-45, 45-64, 65-74, 75-90, 90)

Frequência das Medições: para a avaliação do desfecho primário, uma amostra urinária por dia (através do cateter de Foley) durante os períodos de tratamento (dias 1 a 5) e vigilância Dias 7 e 10 da entrada no estudo para a determinação de marcadores de dano tubular e estresse oxidativo.

Para avaliação do desfecho secundário e detecção de eventos adversos, serão coletados dados de cada paciente desde que seja obtido o consentimento informado na Seleção (Dia -1 a 0), período de tratamento (dias 1 a 5), ​​período de acompanhamento (dias 6 a 10) e na visita de avaliação tardia (dia 30).

Análise estatística: a análise estatística será realizada por intenção de tratamento conforme protocolo. Variáveis ​​categóricas serão mostradas como frequências e proporções. As variáveis ​​contínuas serão analisadas com o Z de Kolmogorov-Smirnov para determinar sua distribuição. Aqueles com distribuição normal serão apresentados com média e desvio padrão, enquanto aqueles com distribuição anormal serão apresentados com mediana e intervalo interquartílico. Para comparar os 2 grupos será usado o qui-quadrado para as variáveis ​​categóricas. Se for demonstrado que a frequência de IRA é reduzida, a redução do risco relativo será calculada. As variáveis ​​numéricas com distribuição normal serão analisadas com ANOVA one-way e análise post hoc com teste de Bonferroni, enquanto no caso de variáveis ​​com distribuição anormal, serão analisadas com o teste de Kruskal-Wallis. Um p menor que 0,05 será considerado significativo.

Riscos potenciais: Os efeitos adversos mais importantes são o potencial desenvolvimento de hipotensão e hipercalemia, no entanto, dado um acompanhamento próximo com várias avaliações durante o dia, sua identificação será feita em tempo hábil para tomar as medidas necessárias. Além disso, com a administração de espironolactona, podem ocorrer mal-estar geral e fadiga, que são incomuns e de intensidade leve. Em casos de tratamento prolongado (semanas-meses) pode desenvolver ginecomastia, alterações menstruais, amenorreia, impotência, etc.; Porém a probabilidade de desenvolver essas alterações é muito baixa já que o tempo de exposição será mínimo.

Medidas de segurança para diagnóstico precoce e prevenção de riscos e Métodos de detecção precoce: rotineiramente, os pacientes em ventilação mecânica invasiva na instituição são acompanhados de perto. Eles geralmente recebem monitoramento de seus sinais vitais a cada hora e pelo menos uma determinação de creatinina, nitrogênio ureico no sangue e eletrólitos a cada 24 horas. Isso permitirá a detecção oportuna de efeitos adversos e a suspensão dos medicamentos do estudo, se necessário.