Spironolattone su danno renale acuto in pazienti critici

Il danno renale acuto (AKI) è una sindrome multifattoriale comune nei pazienti ospedalizzati. I pazienti in terapia intensiva hanno il più alto rischio di sviluppare AKI, che è correlato ad un aumento della morbilità e raddoppia la mortalità in ospedale (10,2% vs. 25,6%) e a 90 giorni (16,6% vs. 33,7%).

La frequenza di questa condizione raggiunge il 39,3% dei pazienti critici ricoverati nelle Unità di Terapia Intensiva (UTI). La maggior parte dei casi si verifica precocemente, il 91% dei casi si verifica entro i primi 5 giorni dall'ingresso. Esistono numerosi studi in letteratura che indagano i fattori di rischio correlati allo sviluppo di AKI in pazienti critici ricoverati in unità di terapia intensiva. Alcuni di quelli che sono stati associati ad AKI grave e necessitano di terapia renale sostitutiva sono: ventilazione meccanica invasiva, shock settico, shock cardiogeno e sindrome epato-renale; Inoltre, la presenza di difetti organici multipli (secondo la scala Sequential Organ Failure Assessment) è strettamente correlata allo sviluppo di AKI e il rischio sembra aumentare parallelamente al numero di fallimenti organici. La relazione fisiopatologica tra ventilazione meccanica invasiva e lo sviluppo di AKI è ben nota, sia per gli effetti diretti che indiretti, pertanto i pazienti con supporto ventilatorio invasivo rappresentano un particolare gruppo di rischio.

In uno studio recentemente pubblicato che valuta la prognosi a lungo termine di una coorte di pazienti che hanno sviluppato AKI con necessità di dialisi, il 62% della mortalità è stato riportato a 3,5 anni, con una sopravvivenza media di 8,1-8,9 mesi dal momento della necessità dialitica; quasi il 6% dei pazienti nello studio è rimasto in terapia renale sostitutiva a 3,5 anni di follow-up, mentre il 42% presentava micro o macroalbuminuria. (Microalbuminuria 32% e macroalbuminuria 9,9%), con una riduzione del tasso di flitrazione glomerulare stimato di 38 ± 29 ml/min/1,73 m2 nei 3,5 anni di follow-up.

Uno dei maggiori problemi nella diagnosi e nel trattamento dell'AKI è la difficoltà nell'identificarlo tempestivamente. Dal momento in cui si verifica AKI, l'aumento della creatinina può arrivare fino a 72 ore. Per questo motivo c'è un'intensa ricerca di biomarcatori che consentano la diagnosi tempestiva di AKI. Sono stati identificati diversi biomarcatori per la diagnosi precoce di AKI. Questi includono: lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili (NGAL), una proteina della famiglia delle lipocaline, presente nei granuli secondari dei neutrofili. In caso di danno renale questa proteina viene rilasciata precocemente dall'epitelio interessato. Gli studi che ne hanno valutato l'utilità come marcatore di danno renale sono stati condotti principalmente nei bambini ed è stata discussa la sua utilità nei pazienti critici. Un altro biomarcatore che è stato utilizzato per la rilevazione del danno renale è la glicoproteina transmembrana Kim-1, che rilascia il suo ectodominio extracellulare mediante l'azione delle proteasi. In condizioni normali, l'espressione di Kim-1 è molto bassa e aumenta significativamente quando c'è un danno tubulare, come accade durante l'AKI. Una caratteristica di questa molecola è che è espressa solo nel tessuto renale danneggiato. Sebbene l'induzione di Kim-1 dopo un episodio di AKI sia importante, sfortunatamente questa proteina non si è dimostrata utile come biomarcatore precoce di AKI. Recentemente, il nostro gruppo ha identificato un nuovo biomarcatore non invasivo e affidabile per rilevare l'AKI in precedenza misurando la concentrazione della proteina da shock termico da 72 kilodalton (HSP72). Simile a Kim-1, questa proteina non è praticamente espressa in condizioni normali, ma è indotta nell'epitelio tubulare dopo un episodio di AKI. Oltre ad essere un biomarcatore precoce e altamente sensibile, è stato in grado di stratificare diversi gradi di danno renale e di monitorare l'efficacia di una manovra nefroprotettiva negli animali sottoposti a ischemia/riperfusione. Inoltre, abbiamo anche osservato che nei pazienti critici, il rilevamento di HSP72 nei campioni di urina ha reso possibile rilevare l'AKI 48 ore prima della diagnosi di aumento della creatinina o riduzione del flusso urinario.

Aldosterone e danno renale nell'hum Vi è un numero limitato di studi mirati a valutare la prevenzione dell'AKI con l'uso di una particolare strategia, anche per quanto riguarda l'uso dello spironolattone. Tuttavia, in uno studio pubblicato dal gruppo del Dr. Brown negli Stati Uniti volto a ridurre la frequenza della fibrillazione atriale (FA) postoperatoria diminuendo la concentrazione di citochine e l'infiammazione che è stata collegata allo sviluppo della fibrillazione (147 pazienti), ramipril (151 pazienti) o spironolattone 25 mg/giorno (147 pazienti) sono stati assegnati in modo casuale al gruppo di studio. Tra gli obiettivi secondari dello studio, tra le altre misurazioni sono stati considerati i livelli sierici di K e di creatinina. La frequenza di FA nel periodo postoperatorio era simile. Va notato che quando si analizzano altri valori come la pressione arteriosa non ci sono state differenze tra i gruppi, pur essendo pazienti critici, quindi la somministrazione di questi farmaci non ha influenzato la FA. La necessità di utilizzare l'ammina nel periodo postoperatorio era simile nel gruppo placebo e nei gruppi di trattamento. Nel periodo postoperatorio è stato osservato un aumento dei livelli di potassio nel gruppo spironolattone, ma solo in un caso è stato necessario sospendere il trattamento. L'aspetto più importante di questo studio è che quei pazienti con spironolattone o ramipril avevano un aumento inferiore dei livelli di creatinina rispetto al gruppo placebo, che è stato interpretato come una prevenzione del danno renale indipendente dai fattori emodinamici. Altri risultati osservati sono stati che il gruppo che ha ricevuto spironolattone ha avuto una degenza ospedaliera più breve e una riduzione del tempo di ventilazione meccanica invasiva.

Il presente progetto ha un importante potenziale diagnostico perché non solo contribuirà alla diagnosi precoce nella pratica clinica dell'AKI, ma aiuterà con un nuovo tempestivo intervento al paziente con una nuova terapia e crediamo che aiuterà anche a stratificare danno e per identificare i pazienti suscettibili di sviluppare insufficienza renale cronica.

L'AKI è una complicanza frequente nei pazienti critici, con un'incidenza riportata fino al 30-40% dei pazienti che entrano in queste unità. Esiste una relazione direttamente proporzionale tra l'incidenza di AKI e un sostanziale aumento della morbilità e della mortalità dei pazienti che lo sviluppano. La mortalità intraospedaliera è stata riportata al 35% ea 90 giorni fino al 34%. Sebbene l'AKI abbia un'origine multifattoriale, la ventilazione meccanica invasiva (IMV) rappresenta un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di AKI perché esercita diversi effetti deleteri sulla perfusione renale e sull'infiammazione sistemica. Inoltre, i pazienti in condizioni critiche con IMV che svilupperanno AKI hanno un aumentato rischio di morte, quindi lo sviluppo di strategie per ridurre il rischio di AKI in questo gruppo di pazienti è di grande importanza.

Gli strumenti disponibili per ridurre la frequenza di AKI sono scarsi e talvolta privi di valore clinico. Ad oggi non esiste una strategia “specifica”, con adeguato supporto in letteratura, per prevenire l'AKI nei pazienti critici.

La modifica dell'incidenza di AKI in questo gruppo di pazienti modificherà la morbilità correlata a breve, medio e probabilmente a lungo termine.

Il coinvolgimento primario dell'aldosterone nel danno renale apre un campo di indagine per diminuire o bloccare i suoi effetti deleteri attraverso il blocco del recettore dei mineralcorticoidi, al fine di prevenire, diminuire la gravità o accelerare il recupero dell'AKI in questi pazienti.

Ipotesi principale:

La somministrazione di spironolattone ridurrà significativamente l'escrezione urinaria di biomarcatori di danno tubulare come NGAL, KIM-1 e HSP72 rispetto a quelli di pazienti critici con ventilazione meccanica invasiva che riceveranno placebo.

Dimensione del campione Poiché non esiste uno studio simile in letteratura e considerando un precedente lavoro del nostro team, in cui abbiamo misurato i livelli urinari di HSP72 come biomarcatore proprio al momento della diagnosi di AKI, dei 56 pazienti inclusi, solo 17 ( 30,4%) AKI sviluppato. I livelli urinari medi di HSP72 nei pazienti che non hanno sviluppato AKI erano 0,27±0,16 ng/ml, mentre in quelli con diagnosi di AKI il valore medio era di 4,78±1,92 ng/ml. Considerando i livelli urinari di HSP72 in 56 pazienti, la media era di 1,64 ± 2,34 ng/ml. Facendo un modello teorico in cui consideriamo una possibile riduzione del 50% dei livelli del biomarcatore otteniamo un valore di 0,82 ng/ml e utilizzando la formula della dimensione del campione per medie indipendenti con la differenza di medie di 0,82 e varianze uguali con un livello di confidenza del 95% e una potenza dell'80%, ci dà n di 45 soggetti per gruppo. Pertanto, recluteremo 90 pazienti per questo studio. Quando 20 pazienti sono stati reclutati nello studio per gruppo, verrà eseguita un'analisi intermedia per decidere sulla base dei risultati se lo studio è continuato o interrotto definitivamente.

variabili e risultati da misurare L'analisi della determinazione della concentrazione urinaria di NGAL, KIM-1, HSP72 e dei marcatori di stress ossidativo durante il periodo di valutazione, nonché la determinazione della frequenza di AKI saranno analizzate su base esplorativa da sottogruppi in base alle caratteristiche di base

• gravità basale delle malattie croniche (indice di comorbilità di Charlson)
• gravità basale della malattia acuta (APACHE II)
• precedente uso di spironolattone o inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina
• età (18-45, 45-64, 65-74, 75-90, 90)

Frequenza delle misurazioni: per la valutazione dell'esito primario, un campione di urina al giorno (attraverso il catetere di Foley) durante i periodi di trattamento (giorni da 1 a 5) e i giorni di sorveglianza 7 e 10 dall'ingresso nello studio per la determinazione dei marcatori di danno tubulare e lo stress ossidativo.

Per la valutazione dell'esito secondario e il rilevamento di eventi avversi, i dati saranno raccolti per ciascun paziente poiché il consenso informato viene ottenuto nella selezione (giorno da -1 a 0), periodo di trattamento (giorni da 1 a 5), ​​periodo di follow-up (Giorni da 6 a 10) e nella visita di valutazione tardiva (giorno 30).

Analisi statistica: l'analisi statistica sarà effettuata per intent to treat come da protocollo. Le variabili categoriali verranno mostrate come frequenze e proporzioni. Le variabili continue saranno analizzate con la Z di Kolmogorov-Smirnov per determinarne la distribuzione. Quelli con distribuzione normale verranno mostrati con media e deviazione standard, mentre quelli con distribuzione anomala verranno presentati con mediana e range interquartile. Per confrontare i 2 gruppi verrà utilizzato il Chi quadro per le variabili categoriali. Se viene dimostrato che la frequenza di AKI è ridotta, verrà calcolata la riduzione del rischio relativo. Le variabili numeriche con distribuzione normale saranno analizzate con ANOVA unidirezionale e analisi post hoc con il test di Bonferroni, mentre nel caso di variabili con distribuzione anomala saranno analizzate con il test di Kruskal-Wallis. Un p inferiore a 0,05 sarà considerato significativo.

Rischi potenziali: gli effetti avversi più importanti sono il potenziale sviluppo di ipotensione e iperkaliemia, tuttavia, dato un attento monitoraggio con molteplici valutazioni durante il giorno, la loro identificazione sarà effettuata in modo tempestivo per intraprendere le azioni necessarie. Inoltre, con la somministrazione di spironolattone, possono verificarsi malessere generale e affaticamento, che sono rari e di lieve intensità. In caso di trattamento prolungato (settimane-mesi) si possono sviluppare ginecomastia, alterazioni mestruali, amenorrea, impotenza, ecc.; Tuttavia la probabilità di sviluppare queste alterazioni è molto bassa poiché il tempo di esposizione sarà minimo.

Misure di sicurezza per la diagnosi precoce e la prevenzione dei rischi e Metodi di diagnosi precoce: di routine, i pazienti con ventilazione meccanica invasiva nell'istituto vengono monitorati attentamente. Di solito ricevono il monitoraggio dei segni vitali ogni ora e almeno una determinazione della creatinina, dell'azoto ureico nel sangue e degli elettroliti ogni 24 ore. Ciò consentirà il rilevamento tempestivo degli effetti avversi e la sospensione dei farmaci in studio, se necessario.