Spironolakton při akutním poškození ledvin u kriticky nemocných pacientů

Akutní poškození ledvin (AKI) je častý multifaktoriální syndrom u hospitalizovaných pacientů. Pacienti na jednotkách intenzivní péče mají nejvyšší riziko rozvoje AKI, což souvisí se zvýšením morbidity a zdvojnásobením hospitalizační mortality (10,2 % vs. 25,6 %) a po 90 dnech (16,6 % vs. 33,7 %).

Frekvence tohoto stavu dosahuje 39,3 % kriticky nemocných hospitalizovaných na jednotkách intenzivní péče (JIP). Většina případů se objeví brzy, 91 % případů se objeví během prvních 5 dnů od vstupu. V literatuře existuje řada studií zkoumajících rizikové faktory související s rozvojem AKI u kriticky nemocných pacientů hospitalizovaných na jednotkách intenzivní péče. Někteří z těch, kteří byli spojeni s těžkou AKI a potřebují léčbu náhrady ledvin, jsou: invazivní mechanická ventilace, septický šok, kardiogenní šok a hepato-renální syndrom; Kromě toho přítomnost více organických poruch (podle škály sekvenčního hodnocení selhání orgánů) úzce souvisí s rozvojem AKI a zdá se, že riziko roste souběžně s počtem organických selhání. Patofyziologický vztah mezi invazivní mechanickou ventilací a rozvojem AKI je dobře znám, a to jak pro přímé, tak pro nepřímé účinky, proto pacienti s invazivní ventilační podporou představují zvláštní rizikovou skupinu.

V nedávno publikované studii hodnotící dlouhodobou prognózu kohorty pacientů, u kterých došlo k rozvoji AKI s potřebou dialýzy, bylo hlášeno 62 % mortality po 3,5 letech s průměrným přežitím 8,1 až 8,9 měsíce od okamžiku potřeby dialýzy; téměř 6 % pacientů ve studii zůstalo na renální substituční terapii po 3,5 letech sledování, zatímco 42 % mělo mikro nebo makroalbuminurii. (Mikroalbuminurie 32 % a makroalbuminurie 9,9 %), se snížením odhadované rychlosti glomerulární flitrace o 38 ± 29 ml/min/1,73 m2 za 3,5 roku sledování.

Jedním z hlavních problémů v diagnostice a léčbě AKI je obtížnost jeho včasné identifikace. Od okamžiku, kdy dojde k AKI, může být nárůst kreatininu až 72 hodin. Z tohoto důvodu probíhá intenzivní hledání biomarkerů, které umožňují včasnou diagnostiku AKI. Bylo identifikováno několik biomarkerů pro časnou detekci AKI. Patří mezi ně: lipokalin spojený s neutrofilní gelatinázou (NGAL), protein z rodiny lipokalinů, přítomný v sekundárních granulích neutrofilů. Při poškození ledvin se tento protein uvolňuje z postiženého epitelu brzy. Studie, které hodnotily jeho užitečnost jako markeru renálního poškození, byly provedeny především u dětí a jeho užitečnost u kriticky nemocných pacientů byla diskutována. Dalším biomarkerem, který byl použit pro detekci poškození ledvin, je transmembránový glykoprotein Kim-1, který působením proteáz uvolňuje svou extracelulární ektodoménu. Za normálních podmínek je exprese Kim-1 velmi nízká a významně se zvyšuje, když dojde k tubulárnímu poškození, jako k tomu dochází během AKI. Charakteristickým rysem této molekuly je, že je exprimována pouze v poraněné renální tkáni. Ačkoli je indukce Kim-1 po epizodě AKI důležitá, bohužel se tento protein neprokázal jako užitečný jako časný biomarker AKI. Nedávno naše skupina identifikovala nový, neinvazivní a spolehlivý biomarker pro detekci AKI dříve měřením koncentrace 72 kilodaltonového proteinu tepelného šoku (HSP72). Podobně jako u Kim-1 se tento protein za normálních podmínek prakticky neexprimuje, ale je indukován v tubulárním epitelu po epizodě AKI. Kromě toho, že je vysoce citlivým a časným biomarkerem, byl schopen stratifikovat různé stupně poškození ledvin a monitorovat účinnost renoprotektivního manévru u zvířat podstupujících ischemii/reperfuzi. Kromě toho jsme také pozorovali, že u kriticky nemocných pacientů umožnila detekce HSP72 ve vzorcích moči detekovat AKI 48 hodin před diagnózou zvýšení kreatininu nebo snížení průtoku moči.

Aldosteron a poškození ledvin u brumu Existuje omezený počet studií zaměřených na zhodnocení prevence AKI s použitím jakékoli konkrétní strategie, pokud jde o použití spironolaktonu. Nicméně ve studii publikované skupinou Dr. Browna ve Spojených státech zaměřenou na snížení frekvence pooperační fibrilace síní (AF) snížením koncentrace cytokinů a zánětu, který je spojen s rozvojem fibrilace (147 pacientů), ramipril (151 pacientů) nebo spironolakton 25 mg/den (147 pacientů) byli náhodně zařazeni do studijní skupiny. Ze sekundárních cílů studie byly mezi jinými měřeními zvažovány hladiny K a kreatininu v séru. Frekvence FS v pooperačním období byla podobná. Je třeba poznamenat, že při analýze jiných hodnot, jako je krevní tlak, nebyly mezi skupinami žádné rozdíly, přestože šlo o kriticky nemocné pacienty, takže podávání těchto léků neovlivnilo FS. Potřeba použití aminů v pooperačním období byla podobná ve skupině s placebem a ve skupinách léčených. V pooperačním období bylo ve skupině spironolaktonu pozorováno zvýšení hladiny draslíku, ale pouze v jednom případě bylo nutné léčbu přerušit. Nejdůležitějším aspektem této studie je, že ti pacienti se spironolaktonem nebo ramiprilem měli nižší zvýšení hladin kreatininu ve srovnání se skupinou s placebem, což bylo interpretováno jako prevence poškození ledvin nezávislá na hemodynamických faktorech. Dalšími pozorovanými výsledky bylo, že skupina užívající spironolakton měla kratší dobu hospitalizace a zkrácení doby invazivní mechanické ventilace.

Předkládaný projekt má významný diagnostický potenciál, protože přispěje nejen k včasnému záchytu v klinické praxi AKI, pomůže s novou včasnou intervencí u pacienta novou terapií a věříme, že také pomůže stratifikovat poškození a identifikovat pacienty náchylné k rozvoji chronického selhání ledvin.

AKI je častou komplikací u kriticky nemocných pacientů s hlášeným výskytem až 30-40 % pacientů vstupujících do těchto jednotek. Existuje přímo úměrný vztah mezi výskytem AKI a podstatným zvýšením morbidity a mortality pacientů, u kterých se rozvine. Nemocniční mortalita byla hlášena u 35 % a po 90 dnech až 34 %. Ačkoli AKI má multifaktoriální původ, invazivní mechanická ventilace (IMV) představuje nezávislý rizikový faktor pro rozvoj AKI, protože má několik škodlivých účinků na renální perfuzi a systémový zánět. Navíc kriticky nemocní pacienti s IMV, u kterých se rozvine AKI, mají zvýšené riziko úmrtí, takže vývoj strategií ke snížení rizika AKI u této skupiny pacientů má velký význam.

Dostupné nástroje ke snížení frekvence AKI jsou vzácné a někdy postrádají klinickou hodnotu. Dosud neexistuje žádná „specifická“ strategie s adekvátní podporou v literatuře pro prevenci AKI u kriticky nemocných pacientů.

Úprava incidence AKI u této skupiny pacientů změní morbimortalitu související s krátkodobou, střednědobou a pravděpodobně i dlouhodobou.

Primární zapojení aldosteronu do poškození ledvin otevírá pole zkoumání s cílem snížit nebo zablokovat jeho škodlivé účinky blokádou mineralokortikoidního receptoru, aby se zabránilo, snížila závažnost nebo urychlilo zotavení AKI u těchto pacientů.

Hlavní hypotéza:

Podávání spironolaktonu významně sníží vylučování biomarkerů tubulárního poškození, jako je NGAL, KIM-1 a HSP72, močí ve srovnání s těmi u kriticky nemocných pacientů s invazivní mechanickou ventilací, kteří budou dostávat placebo.

Velikost vzorku Vzhledem k tomu, že v literatuře neexistuje žádná podobná studie, a vzhledem k předchozí práci našeho týmu, ve které jsme měřili hladiny HSP72 jako biomarkeru v moči právě v době diagnózy AKI, z 56 zahrnutých pacientů bylo pouze 17 ( 30,4 %) vyvinuté AKI. Průměrné hladiny HSP72 v moči u pacientů, u kterých se nevyvinula AKI, byly 0,27±0,16 ng/ml, zatímco u pacientů s diagnózou AKI byla průměrná hodnota 4,78±1,92 ng/ml. Vezmeme-li v úvahu hladiny HSP72 v moči u 56 pacientů, průměr byl 1,64 ± 2,34 ng/ml. Vytvoření teoretického modelu, kde uvažujeme možné snížení hladin biomarkeru o 50 %, nám dává hodnotu 0,82 ng/ml a pomocí vzorce velikosti vzorku pro nezávislé průměry s rozdílem průměrů 0,82 a stejnými rozptyly s a hladina spolehlivosti 95 % a síla 80 %, nám dává n ze 45 subjektů na skupinu. Do této studie proto přijmeme 90 pacientů. Když bylo do studie zařazeno 20 pacientů na skupinu, bude provedena prozatímní analýza, aby se na základě výsledků rozhodlo, zda bude studie pokračovat nebo bude trvale přerušena.

proměnné a výsledky, které mají být měřeny Analýza stanovení koncentrace NGAL, KIM-1, HSP72 v moči a markerů oxidačního stresu během hodnoceného období, jakož i stanovení frekvence AKI budou analyzovány na průzkumné bázi podskupiny podle základních charakteristik

• základní závažnost chronických onemocnění (Charlsonův index komorbidity)
• základní závažnost akutního onemocnění (APACHE II)
• předchozí užívání spironolaktonu nebo inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu
• věk (18-45, 45-64, 65-74, 75-90, 90)

Frekvence měření: pro vyhodnocení primárního výsledku vzorek moči za den (přes Foleyův katétr) během léčebných období (1. až 5. den) a 7. a 10. den sledování od vstupu do studie pro stanovení markerů tubulárního poškození a oxidační stres.

Pro vyhodnocení sekundárního výsledku a detekci nežádoucích příhod budou shromažďována data pro každého pacienta, protože informovaný souhlas je získán ve výběru (den -1 až 0), období léčby (dny 1 až 5), období sledování (6. až 10. den) a při pozdní hodnotící návštěvě (30. den).

Statistická analýza: statistická analýza bude provedena se záměrem léčit podle protokolu. Kategorické proměnné budou zobrazeny jako frekvence a proporce. Spojité proměnné budou analyzovány pomocí Z Kolmogorova-Smirnova, aby se určilo jejich rozložení. Ty s normální distribucí budou zobrazeny s průměrem a směrodatnou odchylkou, zatímco ty s abnormální distribucí budou prezentovány s mediánem a mezikvartilovým rozsahem. K porovnání 2 skupin chí kvadrát pro kategorické proměnné bude použit. Pokud se prokáže, že frekvence AKI je snížena, bude vypočteno relativní snížení rizika. Numerické proměnné s normálním rozdělením budou analyzovány jednocestnou ANOVA a post hoc analýzou Bonferroniho testem, zatímco v případě proměnných s abnormálním rozdělením budou analyzovány Kruskal-Wallisovým testem. Hodnota p menší než 0,05 bude považována za významnou.

Potenciální rizika: Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky jsou potenciální rozvoj hypotenze a hyperkalémie, avšak při pečlivém sledování s vícenásobnými hodnoceními během dne bude jejich identifikace provedena včas, aby bylo možné přijmout nezbytná opatření. Kromě toho se při podávání spironolaktonu může objevit celková malátnost a únava, které jsou neobvyklé a mírné intenzity. V případech dlouhodobé léčby (týdny-měsíce) se může vyvinout gynekomastie, menstruační změny, amenorea, impotence atd.; Pravděpodobnost vývoje těchto změn je však velmi nízká, protože doba expozice bude minimální.

Bezpečnostní opatření pro včasnou diagnostiku a prevenci rizik a Metody časné detekce: rutinně jsou pacienti s invazivní mechanickou ventilací v ústavu pečlivě sledováni. Obvykle dostávají sledování vitálních funkcí každou hodinu a alespoň každých 24 hodin stanovení kreatininu, močovinového dusíku v krvi a elektrolytů. To umožní včasnou detekci nežádoucích účinků a v případě potřeby pozastavení studovaných léčiv.