Spironolacton bei akuter Nierenschädigung bei kritisch kranken Patienten

Die akute Nierenschädigung (AKI) ist ein häufiges multifaktorielles Syndrom bei Krankenhauspatienten. Patienten auf Intensivstationen haben das höchste Risiko, eine AKI zu entwickeln, was mit einem Anstieg der Morbidität und einer doppelten Mortalität im Krankenhaus (10,2 % vs. 25,6 %) und nach 90 Tagen (16,6 % vs. 33,7 %) zusammenhängt.

Die Häufigkeit dieser Erkrankung erreicht 39,3 % der kritisch kranken Patienten, die auf den Intensivstationen (ICU) stationär behandelt werden. Die meisten Fälle treten früh auf, 91 % der Fälle treten innerhalb der ersten 5 Tage nach der Einreise auf. In der Literatur gibt es zahlreiche Studien, die Risikofaktoren im Zusammenhang mit der Entwicklung von AKI bei kritisch kranken Patienten untersuchen, die auf Intensivstationen stationär aufgenommen wurden. Einige der Patienten, die mit schwerer AKI in Verbindung gebracht wurden und eine Nierenersatztherapie benötigen, sind: invasive mechanische Beatmung, septischer Schock, kardiogener Schock und hepato-renales Syndrom; Darüber hinaus ist das Vorhandensein multipler organischer Störungen (nach Bewertungsskala des sequentiellen Organversagens) eng mit der Entwicklung von AKI verbunden, und das Risiko scheint parallel mit der Anzahl organischer Störungen zuzunehmen. Der pathophysiologische Zusammenhang zwischen invasiver mechanischer Beatmung und der Entwicklung von AKI ist sowohl für direkte als auch für indirekte Auswirkungen bekannt, daher stellen Patienten mit invasiver Beatmungsunterstützung eine besondere Risikogruppe dar.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie zur Bewertung der Langzeitprognose einer Kohorte von Patienten, die AKI mit Dialysepflichtigkeit entwickelten, wurden 62 % der Sterblichkeit nach 3,5 Jahren berichtet, mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit von 8,1 bis 8,9 Monaten seit dem Zeitpunkt der Dialysepflichtigkeit; Fast 6 % der Patienten in der Studie erhielten nach 3,5 Jahren Nachbeobachtung weiterhin eine Nierenersatztherapie, während 42 % eine Mikro- oder Makroalbuminurie hatten. (Mikroalbuminurie 32 % und Makroalbuminurie 9,9 %), mit einer Verringerung der geschätzten glomerulären Fltrrationsrate von 38 ± 29 ml/min/1,73 m2 in den 3,5 Jahren der Nachbeobachtung.

Eines der Hauptprobleme bei der Diagnose und Behandlung von AKI ist die Schwierigkeit, es rechtzeitig zu erkennen. Ab dem Zeitpunkt des Auftretens von AKI kann der Kreatininanstieg bis zu 72 h betragen. Aus diesem Grund wird intensiv nach Biomarkern gesucht, die eine rechtzeitige Diagnose von AKI ermöglichen. Mehrere Biomarker für die Früherkennung von AKI wurden identifiziert. Dazu gehören: Neutrophilen-Gelatinase-assoziiertes Lipocalin (NGAL), ein Protein der Lipocalin-Familie, das in den sekundären Granula der Neutrophilen vorhanden ist. Bei einer Nierenschädigung wird dieses Protein frühzeitig aus dem betroffenen Epithel freigesetzt. Studien, die seine Nützlichkeit als Marker für Nierenschäden bewertet haben, wurden hauptsächlich bei Kindern durchgeführt, und seine Nützlichkeit bei kritisch kranken Patienten wurde diskutiert. Ein weiterer Biomarker, der zum Nachweis von Nierenschäden verwendet wurde, ist das Transmembran-Glykoprotein Kim-1, das seine extrazelluläre Ektodomäne durch die Wirkung von Proteasen freisetzt. Unter normalen Bedingungen ist die Kim-1-Expression sehr gering und steigt signifikant an, wenn es zu einer tubulären Schädigung kommt, wie sie beispielsweise während einer AKI auftritt. Charakteristisch für dieses Molekül ist, dass es nur in verletztem Nierengewebe exprimiert wird. Obwohl die Induktion von Kim-1 nach einer AKI-Episode wichtig ist, hat sich dieses Protein leider nicht als nützlicher früher Biomarker für AKI erwiesen. Kürzlich identifizierte unsere Gruppe einen neuen, nicht-invasiven und zuverlässigen Biomarker, um AKI früher zu erkennen, indem die Konzentration des 72-Kilodalton-Hitzeschockproteins (HSP72) gemessen wurde. Ähnlich wie Kim-1 wird dieses Protein unter normalen Bedingungen praktisch nicht exprimiert, sondern nach einer AKI-Episode im tubulären Epithel induziert. Es war nicht nur ein hochempfindlicher und früher Biomarker, sondern war auch in der Lage, verschiedene Grade von Nierenschäden zu stratifizieren und die Wirksamkeit eines renoprotektiven Manövers bei Tieren zu überwachen, die sich einer Ischämie/Reperfusion unterziehen. Darüber hinaus haben wir auch beobachtet, dass bei kritisch kranken Patienten der Nachweis von HSP72 in Urinproben es ermöglichte, AKI 48 h vor der Diagnose einer Kreatininerhöhung oder einer Verringerung des Harnflusses nachzuweisen.

Aldosteron und Nierenschäden bei Humus Es gibt nur eine begrenzte Anzahl von Studien, die darauf abzielen, die Vorbeugung von AKI unter Verwendung einer bestimmten Strategie zu bewerten, auch im Hinblick auf die Verwendung von Spironolacton. In einer von Dr. Browns Gruppe in den Vereinigten Staaten veröffentlichten Studie, die darauf abzielte, die Häufigkeit von postoperativem Vorhofflimmern (AF) zu verringern, indem die Konzentration von Zytokinen und Entzündungen verringert wurde, die mit der Entwicklung von Vorhofflimmern in Verbindung gebracht wurden (147 Patienten), wurde Ramipril verwendet (151 Patienten) oder Spironolacton 25 mg/Tag (147 Patienten) wurden randomisiert der Studiengruppe zugeteilt. Von den sekundären Zielen der Studie wurden neben anderen Messungen Serum-K- und -Kreatininspiegel berücksichtigt. Die Häufigkeit von Vorhofflimmern in der postoperativen Phase war ähnlich. Es sollte beachtet werden, dass es bei der Analyse anderer Werte wie dem Blutdruck keine Unterschiede zwischen den Gruppen gab, obwohl es sich um kritisch kranke Patienten handelte, sodass die Verabreichung dieser Medikamente keinen Einfluss auf das Vorhofflimmern hatte. Der Bedarf an Aminen in der postoperativen Phase war in der Placebogruppe und den Behandlungsgruppen ähnlich. In der postoperativen Phase wurde in der Spironolacton-Gruppe ein Anstieg der Kaliumspiegel beobachtet, aber nur in einem Fall war es notwendig, die Behandlung zu unterbrechen. Der wichtigste Aspekt dieser Studie ist, dass die Patienten mit Spironolacton oder Ramipril im Vergleich zur Placebogruppe einen geringeren Anstieg des Kreatininspiegels aufwiesen, was unabhängig von hämodynamischen Faktoren als Prävention von Nierenschäden interpretiert wurde. Andere beobachtete Ergebnisse waren, dass die Gruppe, die Spironolacton erhielt, einen kürzeren Krankenhausaufenthalt und eine kürzere Dauer der invasiven mechanischen Beatmung hatte.

Das vorliegende Projekt hat ein wichtiges diagnostisches Potenzial, da es nicht nur zur Früherkennung von AKI in der klinischen Praxis beitragen wird, es wird mit einer neuen rechtzeitigen Intervention für den Patienten mit einer neuartigen Therapie helfen und wir glauben, dass es auch zur Stratifizierung beitragen wird des Schadens und um Patienten zu identifizieren, die für die Entwicklung eines chronischen Nierenversagens anfällig sind.

AKI ist eine häufige Komplikation bei kritisch kranken Patienten, mit einer berichteten Inzidenz von bis zu 30-40 % der Patienten, die diese Stationen betreten. Es besteht eine direkt proportionale Beziehung zwischen dem Auftreten von AKI und einem erheblichen Anstieg der Morbidität und Mortalität von Patienten, die es entwickeln. Die Krankenhaussterblichkeit wurde mit 35 % und nach 90 Tagen mit bis zu 34 % angegeben. Obwohl AKI einen multifaktoriellen Ursprung hat, stellt die invasive mechanische Beatmung (IMV) einen unabhängigen Risikofaktor für die Entwicklung von AKI dar, da sie mehrere nachteilige Wirkungen auf die Nierendurchblutung und systemische Entzündung ausübt. Darüber hinaus haben kritisch kranke Patienten mit IMV, die AKI entwickeln werden, ein erhöhtes Sterberisiko, sodass die Entwicklung von Strategien zur Verringerung des AKI-Risikos in dieser Patientengruppe von großer Bedeutung ist.

Die verfügbaren Instrumente zur Verringerung der Häufigkeit von AKI sind rar und haben manchmal keinen klinischen Wert. Bis heute gibt es keine „spezifische“ Strategie mit angemessener Unterstützung in der Literatur, um AKI bei kritisch kranken Patienten zu verhindern.

Eine Änderung der Inzidenz von AKI in dieser Patientengruppe wird die Morbimortalität in Bezug auf kurz-, mittel- und wahrscheinlich langfristig ändern.

Die primäre Beteiligung von Aldosteron an Nierenschäden eröffnet ein Untersuchungsfeld, um seine schädlichen Wirkungen durch die Blockade des Mineralokortikoidrezeptors zu verringern oder zu blockieren, um die AKI bei diesen Patienten zu verhindern, den Schweregrad zu verringern oder die Genesung zu beschleunigen.

Haupthypothese:

Die Verabreichung von Spironolacton wird die Ausscheidung von tubulären Schädigungsbiomarkern wie NGAL, KIM-1 und HSP72 im Urin im Vergleich zu kritisch kranken Patienten mit invasiver mechanischer Beatmung, die ein Placebo erhalten, signifikant reduzieren.

Stichprobengröße Da es keine ähnliche Studie in der Literatur gibt und unter Berücksichtigung einer früheren Arbeit unseres Teams, in der wir die Urinspiegel von HSP72 als Biomarker genau zum Zeitpunkt der Diagnose von AKI gemessen haben, waren von den 56 eingeschlossenen Patienten nur 17 ( 30,4 %) AKI entwickelt. Die mittleren Urinspiegel von HSP72 bei Patienten, die keine AKI entwickelten, betrugen 0,27 ± 0,16 ng/ml, wohingegen bei denen mit AKI der Mittelwert 4,78 ± 1,92 betrug ng/ml. Unter Berücksichtigung der HSP72-Spiegel im Urin von 56 Patienten betrug der Mittelwert 1,64 ± 2,34 ng/ml. Die Erstellung eines theoretischen Modells, bei dem wir eine mögliche Reduzierung der Biomarkerwerte um 50 % in Betracht ziehen, ergibt einen Wert von 0,82 ng/ml und die Verwendung der Formel der Probengröße für unabhängige Mittelwerte mit einer Mittelwertdifferenz von 0,82 und gleichen Varianzen mit a Konfidenzniveau von 95 % und eine Aussagekraft von 80 % ergibt n von 45 Probanden pro Gruppe. Daher werden wir 90 Patienten für diese Studie rekrutieren. Wenn pro Gruppe 20 Patienten in die Studie rekrutiert wurden, wird eine Zwischenanalyse durchgeführt, um auf der Grundlage der Ergebnisse zu entscheiden, ob die Studie fortgesetzt oder endgültig abgebrochen wird.

Zu messende Variablen und Ergebnisse Die Analyse der Bestimmung der Konzentration von NGAL, KIM-1, HSP72 und Markern für oxidativen Stress im Urin während des Untersuchungszeitraums sowie die Bestimmung der Häufigkeit von AKI wird explorativ von analysiert Untergruppen gemäß den Ausgangsmerkmalen

• Ausgangsschwere chronischer Erkrankungen (Charlson-Komorbiditätsindex)
• Ausgangsschwere der akuten Erkrankung (APACHE II)
• frühere Anwendung von Spironolacton oder Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern
• Alter (18-45, 45-64, 65-74, 75-90, 90)

Häufigkeit der Messungen: für die Bewertung des primären Ergebnisses eine Urinprobe pro Tag (durch den Foley-Katheter) während der Behandlungsperioden (Tage 1 bis 5) und Überwachung an den Tagen 7 und 10 ab Studieneintritt zur Bestimmung von Markern für tubuläre Schäden und oxidativen Stress.

Für die Bewertung des sekundären Ergebnisses und die Erkennung unerwünschter Ereignisse werden Daten für jeden Patienten gesammelt, da die informierte Zustimmung in der Auswahl (Tag -1 bis 0), Behandlungszeitraum (Tage 1 bis 5), Nachbeobachtungszeitraum eingeholt wird (Tage 6 bis 10) und beim späten Auswertungsbesuch (Tag 30).

Statistische Analyse: Die statistische Analyse wird durch die Behandlungsabsicht gemäß dem Protokoll durchgeführt. Kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten und Anteile dargestellt. Die kontinuierlichen Variablen werden mit dem Z von Kolmogorov-Smirnov analysiert, um ihre Verteilung zu bestimmen. Diejenigen mit normaler Verteilung werden mit Mittelwert und Standardabweichung angezeigt, während diejenigen mit abnormaler Verteilung mit dem Median und dem Interquartilbereich dargestellt werden. Zum Vergleich der beiden Gruppen wird das Chi-Quadrat für die kategorialen Variablen verwendet. Wenn gezeigt wird, dass die AKI-Häufigkeit reduziert ist, wird die relative Risikoreduktion berechnet. Die numerischen Variablen mit Normalverteilung werden mit einfacher ANOVA und Post-Hoc-Analyse mit Bonferroni-Test analysiert, während Variablen mit abnormaler Verteilung mit dem Kruskal-Wallis-Test analysiert werden. Ein p kleiner als 0,05 wird als signifikant betrachtet.

Mögliche Risiken: Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen sind die mögliche Entwicklung von Hypotonie und Hyperkaliämie, aber bei engmaschiger Überwachung mit mehreren Bewertungen während des Tages wird ihre Identifizierung rechtzeitig erfolgen, um die erforderlichen Maßnahmen zu ergreifen. Darüber hinaus können bei der Verabreichung von Spironolacton allgemeines Unwohlsein und Müdigkeit auftreten, die gelegentlich und von geringer Intensität sind. Bei längerer Behandlung (Wochen-Monate) können sich Gynäkomastie, Menstruationsveränderungen, Amenorrhoe, Impotenz usw. entwickeln; Die Wahrscheinlichkeit, dass sich diese Veränderungen entwickeln, ist jedoch sehr gering, da die Expositionszeit minimal sein wird.

Sicherheitsmaßnahmen zur Früherkennung und Prävention von Risiken und Früherkennungsmethoden: Patienten mit invasiver mechanischer Beatmung in der Einrichtung werden routinemäßig engmaschig überwacht. Sie erhalten in der Regel eine stündliche Überwachung ihrer Vitalwerte und mindestens alle 24 h eine Bestimmung von Kreatinin, Harnstoffstickstoff im Blut und Elektrolyten. Dies ermöglicht die rechtzeitige Erkennung von Nebenwirkungen und die Aussetzung von Studienmedikamenten, falls erforderlich.