螺内酯对危重患者急性肾损伤的影响

急性肾损伤 (AKI) 是住院患者常见的多因素综合征。 重症监护病房的患者发生 AKI 的风险最高，这与发病率增加有关，并且院内死亡率（10.2% 对 25.6%）和 90 天死亡率（16.6% 对 33.7%）翻倍。

在重症监护病房（ICU）住院的重症患者中，这种情况的发生频率达到 39.3%。 大多数病例发生较早，91% 的病例发生在入境后的前 5 天内。 文献中有许多研究调查了与重症监护病房住院的重症患者发生 AKI 相关的危险因素。 一些与严重 AKI 相关并需要肾脏替代治疗的患者包括：有创机械通气、感染性休克、心源性休克和肝肾综合征；此外，多个器质性故障的存在（通过序贯器官衰竭评估量表）与 AKI 的发展密切相关，并且风险似乎与器质性衰竭的数量平行增加。 有创机械通气与 AKI 发展之间的病理生理关系是众所周知的，无论是直接影响还是间接影响，因此接受有创通气支持的患者是一个特殊的风险群体。

在最近发表的一项评估一组需要透析的 AKI 患者的长期预后的研究中，62% 的死亡率报告为 3.5 年，自需要透析后的平均生存期为 8.1 至 8.9 个月；研究中近 6% 的患者在 3.5 年的随访中仍在接受肾脏替代治疗，而 42% 的患者有微量或大量白蛋白尿。 （微量白蛋白尿 32% 和大量白蛋白尿 9.9%），估计肾小球滤过率降低 38 ± 29 ml/min/1.73 m2 在 3.5 年的随访中。

AKI诊断和治疗的一大难题是难以及时发现。 从 AKI 发生的那一刻起，肌酐的升高可长达 72 小时。 出于这个原因，人们正在积极寻找能够及时诊断 AKI 的生物标志物。 已经确定了几种用于早期检测 AKI 的生物标志物。 这些包括：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 (NGAL)，一种脂质运载蛋白家族的蛋白质，存在于中性粒细胞次级颗粒中。 肾损伤后，该蛋白会提早从受影响的上皮细胞中释放出来。 评估其作为肾损伤标志物的有效性的研究主要在儿童中进行，其在危重患者中的有效性一直存在争议。 另一种用于检测肾损伤的生物标志物是跨膜糖蛋白 Kim-1，它通过蛋白酶的作用释放其细胞外胞外域。 在正常情况下，Kim-1 的表达非常低，当出现肾小管损伤时，例如发生在 AKI 期间，Kim-1 的表达会显着增加。 该分子的一个特征是它仅在受损的肾组织中表达。 尽管在 AKI 发作后诱导 Kim-1 很重要，但不幸的是，这种蛋白质尚未被证明可用作 AKI 的早期生物标志物。 最近，我们小组通过测量 72 道尔顿热休克蛋白 (HSP72) 的浓度，确定了一种新的、非侵入性且可靠的生物标志物，可以更早地检测 AKI。 与 Kim-1 类似，这种蛋白质在正常情况下几乎不表达，但在 AKI 发作后在肾小管上皮细胞中被诱导表达。 除了作为一种高度敏感的早期生物标志物外，它还能够对不同程度的肾损伤进行分层，并监测缺血/再灌注动物肾脏保护措施的疗效。 此外，我们还观察到，在危重患者中，通过检测尿液标本中的 HSP72，可以在肌酐升高或尿流减少的诊断前 48 小时检测到 AKI。

hum 中的醛固酮和肾损伤 有限数量的研究旨在评估使用任何特定策略预防 AKI，考虑到螺内酯的使用。 然而，在美国 Brown 博士小组发表的一项旨在通过降低细胞因子浓度和与房颤发展相关的炎症（147 名患者）来降低术后心房颤动 (AF) 频率的研究中，雷米普利（151 名患者）或螺内酯 25 mg/天（147 名患者）被随机分配到研究组。 在该研究的次要目标中，血清 K 和肌酐水平与其他测量值一起被考虑在内。 术后房颤的频率相似。 应该注意的是，在分析血压等其他值时，尽管是危重患者，但各组之间没有差异，因此这些药物的使用不会影响房颤。 安慰剂组和治疗组在术后期间对胺的使用需求相似。 在术后期间，螺内酯组观察到钾水平升高，但只有 1 例需要暂停治疗。 该研究最重要的方面是，与安慰剂组相比，服用螺内酯或雷米普利的患者肌酐水平升高较低，这被解释为独立于血液动力学因素的肾损伤预防。 其他观察到的结果是，接受螺内酯治疗的组住院时间更短，有创机械通气时间也减少了。

本项目具有重要的诊断潜力，因为它不仅有助于 AKI 临床实践的早期检测，还将有助于通过新疗法对患者进行新的及时干预，我们相信它也有助于分层损害并确定易患慢性肾功能衰竭的患者。

AKI 是重症患者的常见并发症，据报道进入这些病房的患者的发病率高达 30-40%。 AKI 的发生率与发生 AKI 的患者的发病率和死亡率显着增加之间存在直接正比关系。 据报道，住院死亡率为 35%，90 天时高达 34%。 尽管 AKI 具有多因素起源，但有创机械通气 (IMV) 是 AKI 发展的独立危险因素，因为它对肾脏灌注和全身炎症产生多种有害影响。 此外，发生 AKI 的 IMV 危重患者死亡风险增加，因此制定降低该组患者 AKI 风险的策略非常重要。

可用于降低 AKI 频率的工具很少，有时缺乏临床价值。 迄今为止，没有“特定”的策略，文献中有足够的支持来预防危重病人的 AKI。

改变这组患者的 AKI 发病率将改变与短期、中期和可能长期相关的死亡率。

醛固酮在肾损伤中的主要参与打开了一个研究领域，以便通过阻断盐皮质激素受体来减少或阻断其有害作用，从而在这些患者中预防、降低 AKI 的严重程度或加速其恢复。

主要假设：

与接受安慰剂的有创机械通气危重患者相比，螺内酯的给药将显着减少肾小管损伤生物标志物（如 NGAL、KIM-1 和 HSP72）的尿液排泄。

样本量 由于文献中没有类似的研究，考虑到我们团队之前的一项工作，我们在诊断 AKI 时测量了 HSP72 的尿液水平作为生物标志物，在 56 名患者中，只有 17（ 30.4%) 发展为 AKI。 未发生 AKI 的患者的 HSP72 平均尿液水平为 0.27±0.16 ng/ml，而在诊断为 AKI 的患者中，平均值为 4.78±1.92 纳克/毫升。 考虑到 56 名患者的尿 HSP72 水平，平均值为 1.64 ± 2.34 ng/ml。 建立一个理论模型，我们认为生物标志物水平可能降低 50%，得出的值为 0.82 ng/ml，并使用独立均值的样本量公式，均值差为 0.82，方差相等95% 的置信水平和 80% 的功效为我们提供了每组 45 个受试者的 n。 因此，我们将招募 90 名患者进行这项研究。 当每组研究招募了 20 名患者时，将进行中期分析，以根据结果决定研究是继续还是永久停止。

要测量的变量和结果 评估期间 NGAL、KIM-1、HSP72 和氧化应激标志物的尿浓度测定分析以及 AKI 频率的测定将在探索性基础上进行分析根据基线特征分组

• 慢性病的基线严重程度（查尔森合并症指数）
• 急性疾病的基线严重程度 (APACHE II)
• 既往使用过螺内酯或血管紧张素转换酶抑制剂
• 年龄（18-45、45-64、65-74、75-90、90）

测量频率：为了评估主要结果，在治疗期间（第 1 至 5 天）每天尿液样本（通过 Foley 导管）以及从研究开始后第 7 天和第 10 天的监测，以确定肾小管损伤和氧化应激。

对于次要结果的评估和不良事件的检测，将收集每位患者的数据，因为在选择（第 -1 至 0 天）、治疗期（第 1 至 5 天）、随访期获得知情同意（第 6 至 10 天）和后期评估访视（第 30 天）。

统计分析：将按方案按意向治疗进行统计分析。 分类变量将显示为频率和比例。 将使用 Kolmogorov-Smirnov 的 Z 分析连续变量以确定它们的分布。 正态分布用均值和标准差表示，异常分布用中位数和四分位距表示。 要比较 2 组，将使用分类变量的卡方。 如果显示 AKI 频率降低，将计算相对风险降低。 具有正态分布的数值变量将使用单向方差分析进行分析，并使用 Bonferroni 检验进行事后分析，而对于异常分布的变量，将使用 Kruskal-Wallis 检验进行分析。 小于 0.05 的 p 将被视为显着。

潜在风险：最重要的不良反应是低血压和高钾血症的潜在发展，但是在白天进行密切监测和多次评估后，将及时发现它们并采取必要的行动。 此外，服用螺内酯时，可能会出现全身不适和疲劳，这些症状不常见且强度较轻。 在长期治疗（数周至数月）的情况下，可能会出现男性乳房发育症、月经改变、闭经、阳痿等；然而，由于暴露时间很短，因此发生这些改变的可能性非常低。

早诊早防风险的安全措施及早期发现方法：常规对机构内有创机械通气患者进行严密监测。 他们通常每小时接受一次生命体征监测，至少每 24 小时检测一次血液和电解质中的肌酐、尿素氮。 这将允许及时检测不良反应并在需要时暂停研究药物。