A spironolakton akut vesekárosodásra súlyosan beteg betegeknél

Az akut vesekárosodás (AKI) gyakori multifaktoriális szindróma a kórházi betegeknél. A kritikus osztályokon elhelyezkedő betegeknél a legmagasabb az AKI kialakulásának kockázata, ami a megbetegedések növekedésével és a kórházi mortalitás megduplázódásával kapcsolatos (10,2% vs. 25,6%), valamint 90 napon belül (16,6% vs. 33,7%).

Ennek az állapotnak a gyakorisága eléri az intenzív osztályokon (ICU) kórházba került kritikus állapotú betegek 39,3%-át. A legtöbb eset korán következik be, az esetek 91%-a a belépést követő első 5 napon belül következik be. A szakirodalomban számos tanulmány foglalkozik az AKI kialakulásával összefüggő kockázati tényezőkkel kritikus állapotú betegeknél, akiket kritikus osztályokon ápoltak. Néhányan azok közül, akiket súlyos AKI-vel és vesepótló kezelésre szorultak, a következők: invazív gépi lélegeztetés, szeptikus sokk, kardiogén sokk és hepato-vese szindróma; Emellett a többszörös szervi hiba jelenléte (szekvenciális szervi elégtelenség értékelési skála szerint) szorosan összefügg az AKI kialakulásával, és a kockázat az organikus károsodások számával párhuzamosan nőni látszik. Az invazív gépi lélegeztetés és az AKI kialakulása közötti patofiziológiai kapcsolat mind direkt, mind közvetett hatások tekintetében közismert, ezért az invazív lélegeztetéssel támogatott betegek speciális kockázati csoportot jelentenek.

Egy nemrégiben közzétett tanulmányban, amely a dialízist igénylő AKI-t kifejlődött betegek egy csoportjának hosszú távú prognózisát értékelte, a mortalitás 62%-át 3,5 év után jelentették, az átlagos túlélés pedig 8,1-8,9 hónap volt a dialízis szükségessége óta; A vizsgálatban részt vevő betegek csaknem 6%-a maradt vesepótló kezelésben a 3,5 éves követés után, míg 42%-ának volt mikro- vagy makroalbuminuria. (Mikroalbuminuria 32% és makroalbuminuria 9,9%), a glomeruláris flitrációs ráta becsült csökkenése 38 ± 29 ml/perc/1,73 m2 a 3,5 éves követés alatt.

Az AKI diagnózisának és kezelésének egyik fő problémája az időben történő azonosítás nehézsége. Az AKI fellépésétől számítva a kreatininszint emelkedése akár 72 óráig is tarthat. Emiatt intenzív kutatás folyik olyan biomarkerek után, amelyek lehetővé teszik az AKI időben történő diagnosztizálását. Számos biomarkert azonosítottak az AKI korai kimutatására. Ezek közé tartoznak a következők: neutrofil zselatinázzal asszociált lipokalin (NGAL), a lipocalin család fehérje, amely a neutrofil másodlagos granulátumokban van jelen. Vesekárosodás esetén ez a fehérje korán felszabadul az érintett hámból. A vesekárosodás markereként való hasznosságát értékelő tanulmányokat főként gyermekeknél végeztek, és kritikus állapotú betegeknél hasznosságát vitatták. Egy másik biomarker, amelyet a vesekárosodás kimutatására használnak, a transzmembrán glikoprotein Kim-1, amely proteázok hatására szabadítja fel extracelluláris ektodoménjét. Normál körülmények között a Kim-1 expressziója nagyon alacsony, és jelentősen megnő, ha tubuláris károsodás van, például az AKI során. Ennek a molekulának az a jellemzője, hogy csak a sérült veseszövetben expresszálódik. Bár a Kim-1 indukciója egy AKI epizód után fontos, sajnos ez a fehérje nem bizonyult hasznosnak az AKI korai biomarkereként. Nemrég csoportunk egy új, nem invazív és megbízható biomarkert azonosított az AKI korábbi kimutatására a 72 kilodaltonos hősokkfehérje (HSP72) koncentrációjának mérésével. A Kim-1-hez hasonlóan ez a fehérje gyakorlatilag nem expresszálódik normál körülmények között, hanem egy AKI epizód után indukálódik a tubuláris epitéliumban. Amellett, hogy rendkívül érzékeny és korai biomarker, képes volt a vesekárosodás különböző fokú rétegzésére, valamint a renoprotektív manőverek hatékonyságának monitorozására ischaemián/reperfúzión átesett állatoknál. Ezenkívül azt is megfigyeltük, hogy kritikus állapotú betegeknél a HSP72 vizeletmintákban történő kimutatása lehetővé tette az AKI kimutatását 48 órával a kreatininszint emelkedés vagy a vizeletáramlás csökkenése diagnosztizálása előtt.

Aldoszteron és vesekárosodás humán Korlátozott számú tanulmány áll rendelkezésre, amelyek az AKI megelőzésének értékelését célozzák bármilyen konkrét stratégia alkalmazásával, beleértve a spironolakton alkalmazását is. A Dr. Brown csoportja által az Egyesült Államokban közzétett tanulmányban azonban a posztoperatív pitvarfibrilláció (AF) gyakoriságának csökkentését célozta a citokinek koncentrációjának és a fibrilláció kialakulásával összefüggésbe hozható gyulladás csökkentésével (147 beteg) a ramipril. (151 beteg) vagy 25 mg/nap spironolaktont (147 beteg) véletlenszerűen besoroltak a vizsgálati csoportba. A vizsgálat másodlagos céljai közül többek között a szérum K- és kreatininszintet vették figyelembe. Az AF gyakorisága a posztoperatív időszakban hasonló volt. Megjegyzendő, hogy az egyéb értékek, mint például a vérnyomás elemzésekor a kritikus állapotú betegek ellenére nem volt különbség a csoportok között, így ezen gyógyszerek alkalmazása nem befolyásolta az AF-t. A posztoperatív időszakban az aminhasználat iránti igény hasonló volt a placebo-csoportban és a kezelési csoportban. A posztoperatív időszakban a spironolakton csoportban káliumszint emelkedést figyeltek meg, de csak egy esetben volt szükség a kezelés felfüggesztésére. A vizsgálat legfontosabb szempontja, hogy a spironolaktont vagy ramiprilt szedő betegek kreatininszintje alacsonyabb volt, mint a placebo csoportban, amit a vesekárosodás hemodinamikai tényezőktől független megelőzéseként értelmeztek. További megfigyelt eredmények szerint a spironolaktont kapó csoportban rövidebb volt a kórházi tartózkodás, és csökkent az invazív gépi lélegeztetés ideje.

Jelen projekt fontos diagnosztikai potenciállal rendelkezik, mert nemcsak az AKI korai felismeréséhez járul hozzá az AKI klinikai gyakorlatában, hanem egy újszerű terápiával segíti a beteg új, időben történő beavatkozását és hisszük, hogy a rétegződést is elősegíti. a károsodást, valamint a krónikus veseelégtelenség kialakulására hajlamos betegek azonosítását.

Az AKI gyakori szövődmény a kritikus állapotú betegeknél, a jelentések szerint az ezekre az osztályokra kerülő betegek akár 30-40%-a is előfordulhat. Az AKI incidenciája és a kifejlődött betegek morbiditásának és mortalitásának jelentős növekedése között egyenesen arányos összefüggés van. A kórházi halálozás 35%-át, 90 napos halálozási arányát pedig akár 34%-ról számolták be. Bár az AKI többtényezős eredetű, az invazív mechanikus lélegeztetés (IMV) független kockázati tényezőt jelent az AKI kialakulásában, mivel számos káros hatással van a veseperfúzióra és a szisztémás gyulladásra. Ezen túlmenően, a kritikus állapotú IMV-ben szenvedő betegeknél, akiknél AKI alakul ki, megnő a halálozás kockázata, ezért nagyon fontos az AKI kockázatának csökkentését célzó stratégiák kidolgozása ebben a betegcsoportban.

Az AKI gyakoriságának csökkentésére rendelkezésre álló eszközök szűkösek, és néha nincs klinikai értékük. A mai napig nincs „specifikus” stratégia, amely a szakirodalomban kellően alátámasztja az AKI megelőzését kritikus állapotban lévő betegeknél.

Az AKI előfordulási gyakoriságának módosítása ebben a betegcsoportban módosítja a morbimortalitást rövid, közép- és valószínűleg hosszú távon.

Az aldoszteron elsődleges szerepe a vesekárosodásban vizsgálati terepet nyit annak érdekében, hogy a mineralokortikoid receptor blokádján keresztül mérsékeljék vagy blokkolják káros hatásait, hogy ezeknél a betegeknél megelőzzék, csökkentsék vagy felgyorsítsák az AKI gyógyulását.

Fő hipotézis:

A spironolakton alkalmazása jelentősen csökkenti a tubuluskárosodás biomarkereinek, például az NGAL, a KIM-1 és a HSP72 vizelettel történő kiválasztását, összehasonlítva a placebót kapó, invazív mechanikai lélegeztetésben részesülő, kritikus állapotú betegekével.

Mintanagyság Mivel a szakirodalomban nem található hasonló vizsgálat, és figyelembe véve csapatunk korábbi munkáját, amelyben a HSP72 vizeletben mért biomarker szintjét éppen az AKI diagnosztizálásakor mértük, a bevont 56 beteg közül csak 17 ( 30,4%) fejlesztette az AKI-t. Azoknál a betegeknél, akiknél nem alakult ki AKI, a HSP72 átlagos vizeletszintje 0,27±0,16 volt. ng/ml, míg az AKI-vel diagnosztizáltaknál az átlagérték 4,78±1,92 volt. ng/ml. Figyelembe véve a HSP72 vizeletben mért szintjét 56 betegnél, az átlag 1,64 ± 2,34 ng/ml volt. Ha olyan elméleti modellt készítünk, amelyben figyelembe vesszük a biomarker szintjének 50%-os csökkentését, akkor 0,82 ng/ml értéket kapunk, és a mintaméret képletét használva független átlagokra 0,82-es átlagkülönbséggel és egyenlő szórással egy 95%-os megbízhatósági szint és 80%-os hatvány 45 alanyból n csoportonként. Ezért 90 beteget veszünk fel ebbe a vizsgálatba. Amikor csoportonként 20 beteget vontak be a vizsgálatba, egy időközi elemzést végeznek, hogy az eredmények alapján eldöntsék, a vizsgálatot folytatják-e vagy véglegesen abbahagyják.

mérendő változók és eredmények Az NGAL, KIM-1, HSP72 vizeletkoncentrációjának és az oxidatív stressz markereinek értékelési időszak alatti meghatározását, valamint az AKI gyakoriságának meghatározását feltáró jelleggel elemzi a alcsoportokat az alapjellemzők szerint

• krónikus betegségek kiindulási súlyossága (Charlson komorbiditási index)
• az akut betegség kiindulási súlyossága (APACHE II)
• spironolakton vagy angiotenzin-konvertáló enzim-gátló korábbi alkalmazása
• életkor (18-45, 45-64, 65-74, 75-90, 90)

A mérések gyakorisága: az elsődleges kimenetel értékeléséhez napi vizeletminta (Foley katéteren keresztül) a kezelési időszakokban (1-5. nap) és a vizsgálatba való belépéstől számított 7. és 10. napon megfigyelés a tubuluskárosodás markereinek és oxidatív stressz.

A másodlagos kimenetel értékeléséhez és a nemkívánatos események kimutatásához minden betegre vonatkozóan adatokat gyűjtenek, mivel a tájékozott beleegyezés a Kiválasztás (-1-0. nap), a kezelési időszak (1-5. nap), a követési időszak során történik. (6–10. nap) és a késői értékelő látogatáson (30. nap).

Statisztikai elemzés: a statisztikai elemzés a protokoll szerinti kezelés szándékával történik. A kategorikus változók gyakoriságként és arányként jelennek meg. A folytonos változókat Kolmogorov-Smirnov Z-jével elemezzük, hogy meghatározzuk eloszlásukat. A normál eloszlásúakat átlag és szórással, míg a kóros eloszlásúakat medián és interkvartilis tartománnyal mutatjuk be. A 2 csoport összehasonlításához a kategorikus változók Chi-négyzetét használjuk. Ha bebizonyosodik, hogy az AKI gyakorisága csökken, akkor a relatív kockázatcsökkentés kerül kiszámításra. A normál eloszlású numerikus változókat egyutas ANOVA-val, post hoc elemzéssel Bonferroni teszttel, míg a kóros eloszlású változók esetében Kruskal-Wallis teszttel elemezzük. A 0,05-nél kisebb p értéket szignifikánsnak tekintjük.

Lehetséges kockázatok: A legfontosabb nemkívánatos hatások a hipotenzió és a hyperkalaemia lehetséges kialakulása, azonban a napközbeni többszöri felméréssel végzett szoros monitorozás mellett ezek azonosítása időben megtörténik a szükséges intézkedések megtétele érdekében. Ezenkívül a spironolakton adásakor általános rossz közérzet és fáradtság léphet fel, amelyek nem gyakoriak és enyhe intenzitásúak. Hosszan tartó (hetek-hónapok) kezelés esetén gynecomastia, menstruációs zavarok, amenorrhoea, impotencia, stb. Azonban ezen elváltozások kialakulásának valószínűsége nagyon kicsi, mivel az expozíciós idő minimális lesz.

Biztonsági intézkedések a kockázatok korai diagnosztizálására és megelőzésére, valamint a korai felismerési módszerek: az intézményben az invazív gépi lélegeztetéssel ellátott betegeket rutinszerűen szoros megfigyelés alatt tartják. Általában óránként monitorozzák életfunkcióikat, és legalább 24 óránként meghatározzák a vér kreatinin-, karbamid-nitrogén- és elektrolittartalmát. Ez lehetővé teszi a nemkívánatos hatások időben történő észlelését és szükség esetén a vizsgálati gyógyszerek felfüggesztését.