Spironolactone sur les lésions rénales aiguës chez les patients gravement malades

L'insuffisance rénale aiguë (IRA) est un syndrome multifactoriel fréquent chez les patients hospitalisés. Les patients des unités de soins intensifs ont le risque le plus élevé de développer une IRA, qui est liée à une augmentation de la morbidité et double la mortalité hospitalière (10,2 % vs 25,6 %) et à 90 jours (16,6 % vs 33,7 %).

La fréquence de cette condition atteint 39,3% des patients gravement malades hospitalisés dans les unités de soins intensifs (USI). La plupart des cas surviennent tôt, 91% des cas surviennent dans les 5 premiers jours suivant l'entrée. Il existe de nombreuses études dans la littérature portant sur les facteurs de risque liés au développement de l'IRA chez les patients gravement malades hospitalisés dans des unités de soins intensifs. Certains de ceux qui ont été associés à une IRA grave et qui ont besoin d'une thérapie de remplacement rénal sont : la ventilation mécanique invasive, le choc septique, le choc cardiogénique et le syndrome hépato-rénal ; De plus, la présence de multiples défauts organiques (selon l'échelle d'évaluation séquentielle des défaillances d'organes) est étroitement liée au développement de l'IRA, et le risque semble augmenter parallèlement au nombre de défaillances organiques. La relation physiopathologique entre la ventilation mécanique invasive et le développement de l'IRA est bien connue, tant pour les effets directs qu'indirects. Par conséquent, les patients bénéficiant d'une assistance ventilatoire invasive représentent un groupe à risque particulier.

Dans une étude récemment publiée évaluant le pronostic à long terme d'une cohorte de patients ayant développé une IRA avec nécessité de dialyse, 62 % de mortalité ont été signalés à 3,5 ans, avec une survie moyenne de 8,1 à 8,9 mois depuis le moment de la nécessité de dialyse ; près de 6 % des patients de l'étude sont restés sous thérapie de remplacement rénal à 3,5 ans de suivi, tandis que 42 % avaient une micro ou macroalbuminurie. (Microalbuminurie 32 % et macroalbuminurie 9,9 %), avec une réduction du taux de flitration glomérulaire estimé de 38 ± 29 ml/min/1,73 m2 dans les 3,5 années de suivi.

L'un des problèmes majeurs du diagnostic et du traitement de l'IRA est la difficulté à l'identifier à temps. A partir du moment où l'IRA survient, l'augmentation de la créatinine peut aller jusqu'à 72 h. Pour cette raison, il existe une recherche intense de biomarqueurs permettant le diagnostic rapide de l'IRA. Plusieurs biomarqueurs pour la détection précoce de l'IRA ont été identifiés. Ceux-ci comprennent : la lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles (NGAL), une protéine de la famille des lipocalines, présente dans les granules secondaires des neutrophiles. En cas de lésion rénale, cette protéine est libérée précocement de l'épithélium affecté. Les études qui ont évalué son utilité en tant que marqueur de lésions rénales ont été réalisées principalement chez les enfants, et son utilité chez les patients gravement malades a été débattue. Un autre biomarqueur qui a été utilisé pour la détection des lésions rénales est la glycoprotéine transmembranaire Kim-1, qui libère son ectodomaine extracellulaire par l'action de protéases. Dans des conditions normales, l'expression de Kim-1 est très faible et augmente de manière significative lorsqu'il y a des dommages tubulaires, comme cela se produit pendant l'IRA. Une caractéristique de cette molécule est qu'elle n'est exprimée que dans le tissu rénal lésé. Bien que l'induction de Kim-1 après un épisode d'IRA soit importante, cette protéine ne s'est malheureusement pas révélée utile comme biomarqueur précoce de l'IRA. Récemment, notre groupe a identifié un nouveau biomarqueur non invasif et fiable pour détecter l'IRA plus tôt en mesurant la concentration de la protéine de choc thermique de 72 kilodaltons (HSP72). Semblable à Kim-1, cette protéine n'est pratiquement pas exprimée dans des conditions normales, mais est induite dans l'épithélium tubulaire après un épisode d'IRA. En plus d'être un biomarqueur très sensible et précoce, il a été capable de stratifier différents degrés de lésions rénales et de surveiller l'efficacité d'une manœuvre rénoprotectrice chez les animaux subissant une ischémie/reperfusion. De plus, nous avons également observé que chez des patients gravement malades, la détection de HSP72 dans des échantillons d'urine permettait de détecter l'IRA 48 h avant le diagnostic d'élévation de la créatinine ou de réduction du débit urinaire.

Aldostérone et lésions rénales dans l'hum Il existe un nombre limité d'études visant à évaluer la prévention de l'IRA avec l'utilisation d'une stratégie particulière, en ce qui concerne l'utilisation de la spironolactone non plus. Cependant, dans une étude publiée par le groupe du Dr Brown aux États-Unis visant à diminuer la fréquence de la fibrillation auriculaire (FA) postopératoire en diminuant la concentration de cytokines et l'inflammation qui a été liée au développement de la fibrillation (147 patients), le ramipril (151 patients) ou spironolactone 25 mg/jour (147 patients) ont été assignés au hasard au groupe d'étude. Parmi les objectifs secondaires de l'étude, les taux sériques de K et de créatinine ont été pris en compte parmi d'autres mesures. La fréquence de la FA dans la période postopératoire était similaire. Il convient de noter que lors de l'analyse d'autres valeurs telles que la pression artérielle, il n'y avait pas de différences entre les groupes, bien qu'il s'agisse de patients gravement malades, l'administration de ces médicaments n'a donc pas affecté la FA. Le besoin d'utilisation d'amines dans la période postopératoire était similaire dans le groupe placebo et les groupes de traitement. Dans la période postopératoire, une augmentation du taux de potassium a été observée dans le groupe spironolactone, mais un seul cas a été nécessaire pour suspendre le traitement. L'aspect le plus important de cette étude est que les patients sous spironolactone ou ramipril présentaient une élévation plus faible des taux de créatinine par rapport au groupe placebo, ce qui a été interprété comme une prévention des lésions rénales indépendante des facteurs hémodynamiques. D'autres résultats observés étaient que le groupe recevant de la spironolactone avait un séjour hospitalier plus court et une réduction du temps de ventilation mécanique invasive.

Le présent projet a un potentiel de diagnostic important car il contribuera non seulement à la détection précoce dans la pratique clinique de l'IRA, il aidera à une nouvelle intervention rapide pour le patient avec une nouvelle thérapie et nous pensons qu'il aidera également à stratifier les dommages et d'identifier les patients susceptibles de développer une insuffisance rénale chronique.

L'IRA est une complication fréquente chez les patients gravement malades, avec une incidence rapportée allant jusqu'à 30 à 40 % des patients entrant dans ces unités. Il existe une relation directement proportionnelle entre l'incidence de l'IRA et une augmentation substantielle de la morbidité et de la mortalité des patients qui la développent. La mortalité hospitalière a été rapportée à 35% et à 90 jours jusqu'à 34%. Bien que l'IRA ait une origine multifactorielle, la ventilation mécanique invasive (IMV) représente un facteur de risque indépendant pour le développement de l'IRA car elle exerce plusieurs effets délétères sur la perfusion rénale et l'inflammation systémique. De plus, les patients gravement malades avec IMV qui développeront une AKI ont un risque accru de décès, de sorte que le développement de stratégies pour réduire le risque d'IRA dans ce groupe de patients est d'une grande importance.

Les outils disponibles pour diminuer la fréquence de l'IRA sont rares et manquent parfois de valeur clinique. À ce jour, il n'y a pas de stratégie "spécifique", avec un soutien adéquat dans la littérature pour prévenir l'IRA chez les patients gravement malades.

La modification de l'incidence de l'IRA dans ce groupe de patients modifiera la morbimortalité liée au court, moyen et probablement long terme.

L'implication primaire de l'aldostérone dans l'atteinte rénale ouvre un champ d'investigation afin de diminuer ou bloquer ses effets délétères par le blocage du récepteur minéralocorticoïde, afin de prévenir, diminuer la sévérité ou accélérer la guérison de l'IRA chez ces patients.

Hypothèse principale :

L'administration de spironolactone réduira de manière significative l'excrétion urinaire des biomarqueurs de dommages tubulaires tels que NGAL, KIM-1 et HSP72 par rapport à ceux des patients gravement malades sous ventilation mécanique invasive qui recevront un placebo.

Taille de l'échantillon En l'absence d'étude similaire dans la littérature et compte tenu d'un précédent travail de notre équipe, dans lequel nous avons mesuré les taux urinaires de HSP72 comme biomarqueur juste au moment du diagnostic d'IRA, sur les 56 patients inclus, seuls 17 ( 30,4 %) développé l'IRA. Les taux urinaires moyens de HSP72 chez les patients qui n'ont pas développé d'IRA étaient de 0,27 ± 0,16 ng/ml, alors que chez les personnes diagnostiquées avec une IRA, la valeur moyenne était de 4,78 ± 1,92 ng/ml. En considérant les taux urinaires de HSP72 chez 56 patients, la moyenne était de 1,64 ± 2,34 ng/ml. Faire un modèle théorique où l'on considère une réduction possible de 50% des niveaux du biomarqueur nous donne une valeur de 0,82 ng/ml et utiliser la formule de taille d'échantillon pour des moyennes indépendantes avec une différence de moyennes de 0,82 et des variances égales avec un niveau de confiance de 95% et une puissance de 80%, nous donne n de 45 sujets par groupe. Par conséquent, nous allons recruter 90 patients pour cette étude. Lorsque 20 patients auront été recrutés dans l'étude par groupe, une analyse intermédiaire sera effectuée pour décider sur la base des résultats si l'étude est poursuivie ou arrêtée définitivement.

variables et résultats à mesurer L'analyse de la détermination de la concentration urinaire de NGAL, KIM-1, HSP72 et des marqueurs de stress oxydatif pendant la période d'évaluation ainsi que la détermination de la fréquence de l'IRA seront analysées à titre exploratoire par sous-groupes selon les caractéristiques de base

• gravité initiale des maladies chroniques (indice de comorbidité de Charlson)
• gravité initiale de la maladie aiguë (APACHE II)
• utilisation antérieure de spironolactone ou d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine
• âge (18-45, 45-64, 65-74, 75-90, 90)

Fréquence des mesures : pour l'évaluation du résultat principal, un échantillon urinaire par jour (à travers la sonde de Foley) pendant les périodes de traitement (jours 1 à 5) et les jours de surveillance 7 et 10 à compter de l'entrée dans l'étude pour la détermination des marqueurs de lésions tubulaires et stress oxydatif.

Pour l'évaluation du résultat secondaire et la détection des événements indésirables, des données seront collectées pour chaque patient puisque le consentement éclairé est obtenu dans la sélection (jour -1 à 0), la période de traitement (jours 1 à 5), la période de suivi (jours 6 à 10) et lors de la visite d'évaluation tardive (jour 30).

Analyse statistique : l'analyse statistique sera réalisée en intention de traiter selon le protocole. Les variables catégorielles seront présentées sous forme de fréquences et de proportions. Les variables continues seront analysées avec le Z de Kolmogorov-Smirnov pour déterminer leur distribution. Ceux avec une distribution normale seront présentés avec une moyenne et un écart type, tandis que ceux avec une distribution anormale seront présentés avec une médiane et une plage interquartile. Pour comparer les 2 groupes, le Chi carré pour les variables catégorielles sera utilisé. S'il est démontré que la fréquence de l'IRA est réduite, la réduction relative du risque sera calculée. Les variables numériques à distribution normale seront analysées avec une ANOVA unidirectionnelle et une analyse post hoc avec le test de Bonferroni, alors que dans le cas des variables à distribution anormale, elles seront analysées avec le test de Kruskal-Wallis. Un p inférieur à 0,05 sera considéré comme significatif.

Risques potentiels : les effets indésirables les plus importants sont le développement potentiel d'hypotension et d'hyperkaliémie, mais étant donné une surveillance étroite avec de multiples évaluations au cours de la journée, leur identification sera faite en temps opportun pour prendre les mesures nécessaires. De plus, avec l'administration de spironolactone, un malaise général et une fatigue peuvent survenir, qui sont peu fréquents et d'intensité légère. En cas de traitement prolongé (semaines-mois) peut se développer une gynécomastie, des altérations menstruelles, une aménorrhée, une impuissance, etc.; Cependant, la probabilité de développer ces altérations est très faible puisque le temps d'exposition sera minime.

Mesures de sécurité pour le diagnostic précoce et la prévention des risques et Méthodes de détection précoce : systématiquement, les patients sous ventilation mécanique invasive dans l'établissement sont étroitement surveillés. Ils reçoivent généralement une surveillance de leurs signes vitaux toutes les heures et au moins une détermination de la créatinine, de l'azote uréique dans le sang et des électrolytes toutes les 24 h. Cela permettra la détection rapide des effets indésirables et la suspension des médicaments à l'étude si nécessaire.