Спиронолактон при остром повреждении почек у пациентов в критическом состоянии

Острая почечная недостаточность (ОПП) является частым многофакторным синдромом у госпитализированных пациентов. Пациенты в отделениях интенсивной терапии имеют самый высокий риск развития ОПП, что связано с увеличением заболеваемости и удвоением госпитальной летальности (10,2% против 25,6%) и через 90 дней (16,6% против 33,7%).

Частота этого состояния достигает 39,3% среди тяжелобольных, госпитализированных в отделения интенсивной терапии (ОРИТ). Большинство случаев происходит рано, 91% случаев происходит в течение первых 5 дней после въезда. В литературе имеется множество исследований, посвященных изучению факторов риска, связанных с развитием ОПП у пациентов в критическом состоянии, госпитализированных в отделения интенсивной терапии. Некоторые из тех, кто был связан с тяжелым ОПП и нуждался в заместительной почечной терапии: инвазивная механическая вентиляция легких, септический шок, кардиогенный шок и гепато-ренальный синдром; Кроме того, наличие множественных органических нарушений (по шкале оценки последовательной органной недостаточности) тесно связано с развитием ОПП, и риск, по-видимому, увеличивается параллельно с количеством органических нарушений. Патофизиологическая связь между инвазивной ИВЛ и развитием ОПП хорошо известна как при прямом, так и непрямом воздействии, поэтому пациенты с инвазивной вентиляцией легких представляют особую группу риска.

В недавно опубликованном исследовании, посвященном оценке долгосрочного прогноза когорты пациентов, у которых развился ОПП с потребностью в диализе, сообщалось о 62% смертности в течение 3,5 лет со средней выживаемостью от 8,1 до 8,9 месяцев с момента потребности в диализе; почти 6% пациентов в исследовании продолжали получать заместительную почечную терапию через 3,5 года наблюдения, а у 42% была микро- или макроальбуминурия. (микроальбуминурия 32% и макроальбуминурия 9,9%) со снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации на 38 ± 29 мл/мин/1,73 м2 за 3,5 года наблюдения.

Одной из основных проблем в диагностике и лечении ОПП является сложность его своевременного выявления. С момента возникновения ОПП повышение креатинина может составлять до 72 часов. По этой причине ведется интенсивный поиск биомаркеров, позволяющих своевременно диагностировать ОПП. Было идентифицировано несколько биомаркеров для раннего выявления ОПП. К ним относятся: липокалин, ассоциированный с нейтрофильной желатиназой (NGAL), белок семейства липокалиновых, присутствующий во вторичных гранулах нейтрофилов. При повреждении почек этот белок рано высвобождается из пораженного эпителия. Исследования, в которых оценивалась его полезность в качестве маркера почечного повреждения, проводились в основном у детей, и его полезность у пациентов в критическом состоянии обсуждалась. Другим биомаркером, который использовался для обнаружения повреждения почек, является трансмембранный гликопротеин Ким-1, который высвобождает свой внеклеточный эктодомен под действием протеаз. В нормальных условиях экспрессия Kim-1 очень низкая и значительно увеличивается при повреждении канальцев, например, при ОПП. Характерной особенностью этой молекулы является то, что она экспрессируется только в поврежденной почечной ткани. Хотя индукция Kim-1 после эпизода ОПП важна, к сожалению, этот белок не показал полезности в качестве раннего биомаркера ОПП. Недавно наша группа идентифицировала новый, неинвазивный и надежный биомаркер для более раннего выявления ОПП путем измерения концентрации белка теплового шока 72 килодальтон (HSP72). Подобно Kim-1, этот белок практически не экспрессируется в нормальных условиях, но индуцируется в канальцевом эпителии после эпизода ОПП. Помимо того, что он является высокочувствительным и ранним биомаркером, он способен стратифицировать различные степени почечного повреждения и контролировать эффективность ренопротекторного маневра у животных, перенесших ишемию/реперфузию. Кроме того, мы также наблюдали, что у пациентов в критическом состоянии обнаружение HSP72 в образцах мочи позволяет выявить ОПП за 48 ч до постановки диагноза повышения уровня креатинина или снижения потока мочи.

Альдостерон и повреждение почек у людей Существует ограниченное количество исследований, направленных на оценку профилактики ОПП с использованием какой-либо конкретной стратегии, в том числе и при использовании спиронолактона. Однако в исследовании, опубликованном группой доктора Брауна в США, направленном на снижение частоты послеоперационной фибрилляции предсердий (ФП) за счет снижения концентрации цитокинов и воспаления, которое было связано с развитием фибрилляции (147 пациентов), рамиприл (151 пациент) или спиронолактон 25 мг/сут (147 пациентов) были рандомизированы в группу исследования. Среди второстепенных целей исследования среди других измерений рассматривались уровни калия в сыворотке и креатинина. Частота ФП в послеоперационном периоде была сходной. Следует отметить, что при анализе других показателей, таких как артериальное давление, различий между группами не было, несмотря на то, что пациенты находились в критическом состоянии, поэтому прием этих препаратов не влиял на ФП. Потребность в использовании аминов в послеоперационном периоде была одинаковой в группе плацебо и в группах лечения. В послеоперационном периоде в группе спиронолактона наблюдалось повышение уровня калия, но только в одном случае пришлось приостановить лечение. Наиболее важным аспектом этого исследования является то, что у пациентов, принимавших спиронолактон или рамиприл, было меньшее повышение уровня креатинина по сравнению с группой плацебо, что интерпретировалось как предотвращение повреждения почек независимо от гемодинамических факторов. Другие наблюдаемые результаты заключались в том, что группа, получавшая спиронолактон, имела более короткое пребывание в больнице и сокращение времени инвазивной искусственной вентиляции легких.

Настоящий проект обладает важным диагностическим потенциалом, поскольку он не только будет способствовать раннему выявлению ОПП в клинической практике, но и поможет с новым своевременным вмешательством у пациента с новой терапией, и мы считаем, что он также поможет стратифицировать повреждения и для выявления пациентов, предрасположенных к развитию хронической почечной недостаточности.

ОПП является частым осложнением у пациентов в критическом состоянии, с зарегистрированной частотой до 30-40% пациентов, поступающих в эти отделения. Существует прямо пропорциональная зависимость между заболеваемостью ОПП и существенным увеличением заболеваемости и смертности больных, у которых оно развивается. Сообщается, что внутрибольничная смертность составляет 35%, а через 90 дней - до 34%. Хотя ОПП имеет многофакторное происхождение, инвазивная механическая вентиляция легких (ИВЛ) представляет собой независимый фактор риска развития ОПП, поскольку она оказывает несколько пагубных эффектов на почечную перфузию и системное воспаление. Кроме того, критически больные пациенты с ИМВ, у которых разовьется ОПП, имеют повышенный риск смерти, поэтому большое значение имеет разработка стратегии по снижению риска ОПП в этой группе пациентов.

Доступные инструменты для снижения частоты ОПП немногочисленны, а иногда и не имеют клинической ценности. На сегодняшний день не существует «специфической» стратегии с адекватной поддержкой в ​​литературе для предотвращения ОПП у пациентов в критическом состоянии.

Изменение частоты ОПП в этой группе пациентов изменит смертность в краткосрочной, среднесрочной и, возможно, долгосрочной перспективе.

Первичное участие альдостерона в поражении почек открывает поле для исследований, чтобы уменьшить или заблокировать его пагубные эффекты посредством блокады минералокортикоидных рецепторов, чтобы предотвратить, уменьшить тяжесть или ускорить восстановление ОПП у этих пациентов.

Основная гипотеза:

Введение спиронолактона значительно снижает экскрецию с мочой биомаркеров повреждения канальцев, таких как NGAL, KIM-1 и HSP72, по сравнению с таковыми у пациентов в критическом состоянии с инвазивной механической вентиляцией легких, которые будут получать плацебо.

Размер выборки Поскольку в литературе нет аналогичного исследования, и, учитывая предыдущую работу нашей группы, в которой мы измеряли уровни HSP72 в моче как биомаркер непосредственно во время диагностики ОПП, из 56 включенных пациентов только 17 ( 30,4%) развитая ОКИ. Средние уровни HSP72 в моче у пациентов, у которых не развилось ОПП, составляли 0,27±0,16. нг/мл, тогда как у лиц с диагнозом ОПП среднее значение составило 4,78±1,92 нг/мл. Учитывая уровни HSP72 в моче у 56 пациентов, среднее значение составило 1,64 ± 2,34 нг/мл. Создание теоретической модели, в которой мы рассматриваем возможное снижение уровня биомаркера на 50%, дает нам значение 0,82 нг/мл, а использование формулы размера выборки для независимых средних значений с разницей средних значений 0,82 и равными дисперсиями с Уровень достоверности 95% и мощность 80% дают нам n из 45 субъектов в группе. Поэтому мы наберем 90 пациентов для этого исследования. Когда в исследование набрано 20 пациентов в каждой группе, будет проведен промежуточный анализ, чтобы на основе результатов принять решение о продолжении исследования или его окончательном прекращении.

переменные и исходы, подлежащие измерению Анализ определения концентрации NGAL, KIM-1, HSP72 и маркеров окислительного стресса в моче в течение периода оценки, а также определение частоты ОПП будет проанализирован на исследовательской основе с помощью подгруппы по базовым характеристикам

• исходная тяжесть хронических заболеваний (индекс коморбидности Чарлсона)
• исходная тяжесть острого заболевания (APACHE II)
• предшествующее использование спиронолактона или ингибитора ангиотензинпревращающего фермента
• возраст (18-45, 45-64, 65-74, 75-90, 90)

Частота измерений: для оценки первичного результата, образец мочи в день (через катетер Фолея) в течение периодов лечения (с 1 по 5 день) и наблюдения. 7 и 10 дни от начала исследования для определения маркеров канальцевого повреждения и окислительный стресс.

Для оценки вторичного исхода и выявления нежелательных явлений данные будут собираться для каждого пациента с момента получения информированного согласия при выборе (день от -1 до 0), периоде лечения (дни с 1 по 5), периоде наблюдения. (дни с 6 по 10) и во время позднего оценочного визита (день 30).

Статистический анализ: статистический анализ будет проводиться с целью лечения в соответствии с протоколом. Категориальные переменные будут показаны как частоты и пропорции. Непрерывные переменные будут проанализированы с Z Колмогорова-Смирнова, чтобы определить их распределение. Те, у кого нормальное распределение, будут показаны со средним значением и стандартным отклонением, а те, у кого аномальное распределение, будут представлены медианой и межквартильным размахом. Для сравнения двух групп будет использоваться хи-квадрат для категориальных переменных. Если показано, что частота ОПП снижается, будет рассчитано снижение относительного риска. Числовые переменные с нормальным распределением будут проанализированы с помощью однофакторного дисперсионного анализа и апостериорного анализа с помощью теста Бонферрони, тогда как в случае переменных с аномальным распределением они будут проанализированы с помощью теста Крускала-Уоллиса. Значение p менее 0,05 будет считаться значимым.

Потенциальные риски: наиболее важными побочными эффектами являются потенциальное развитие гипотензии и гиперкалиемии, однако при условии тщательного наблюдения с многократной оценкой в ​​течение дня их выявление будет проведено своевременно для принятия необходимых мер. Кроме того, при введении спиронолактона могут возникать общее недомогание и утомляемость, которые нехарактерны и слабо выражены. В случаях длительного лечения (недели-месяцы) могут развиться гинекомастия, нарушения менструального цикла, аменорея, импотенция и др.; Однако вероятность развития этих изменений очень мала, поскольку время воздействия будет минимальным.

Меры безопасности для ранней диагностики и предотвращения рисков и методы раннего выявления: в плановом порядке пациенты с инвазивной ИВЛ в учреждении находятся под пристальным наблюдением. Обычно им проводят мониторинг основных показателей жизнедеятельности каждый час и, по крайней мере, определение креатинина, азота мочевины в крови и электролитов каждые 24 часа. Это позволит своевременно выявить побочные эффекты и приостановить прием исследуемых препаратов, если это необходимо.