末期腎不全におけるアピキサバン：薬物動態研究

根拠

慢性腎臓病 (CKD) は、現代の流行病の 1 つです。 最近の国民健康栄養調査 (NHANES) では、CKD (ステージ 1 ～ 4) の全体的な有病率は、1988 ～ 1994 年の 10.0% から 1999 ～ 2004 年の 13.1% に増加しました (1)。 慢性腎臓病 (CKD) と心血管疾患 (CVD) の間の致命的な相乗効果を示すデータポイントが増えています (2,3,4) 心房細動 (AF) は、CKD 患者の重要な併存疾患です。 有病率は地域によって異なりますが、透析患者の 5 ～ 10% に AF があると推定されています (5)。 米国腎臓データシステム (USRDS) の分析は、血液透析患者における心房細動の有病率が上昇し続けていることを示しています (6)。 有病率の心房細動は、一般集団と同様に、全死因死亡率および脳卒中と正の関連があります (5)。

心房細動を伴う血液透析患者に対する最適な抗凝固療法の選択は、ランダム化比較試験の欠如によって妨げられています。 観察データは、HD における心房細動のリスク層別化のための CHADS2 スコアの使用をサポートしています (5)。 費用効用分析は、心房細動を伴う血液透析患者の血栓塞栓性脳卒中を予防するための最適な治療法がワルファリンであるように思われることを示唆しています (7)。 しかし、これらの分析は、一般集団における経口ビタミンKアンタゴニスト療法のランダム化試験で観察された脳卒中のリスクの減少を推定しています(7)。 しかし、レトロスペクティブおよびプロスペクティブな観察データの両方で、心房細動に対する経口ビタミン K 拮抗薬療法を受けている HD 患者では、脳卒中のリスクが高いことが観察されています (8,5)。

最近の調査結果は、進行した慢性腎臓病患者における経口ビタミン K 拮抗薬療法の多面的効果に気になる光を当てています。 凝固促進因子および抗凝固因子 (II、VII、IX、X、プロテイン S、プロテイン C) の低カルボキシル化を促進する以外に、いくつかの他のグルタミンドメイン含有タンパク質は低カルボキシル化のままです。 Matrix-Gla タンパク質は、強力な石灰化阻害剤です。 非リン酸化マトリックス Gla タンパク質は、HD 患者の全死亡率と心血管死亡率に関連しています (9)。 観察データは、経口ビタミンKアンタゴニストで治療された患者が、より高い弁膜および冠動脈カルシウムを示すことを示唆しています(10)。 現在、前向き試験では、末期腎疾患患者の血管石灰化の進行および大動脈弁石灰化に対するビタミン K 補給の効果が調査されています。

アピキサバンは新規経口直接因子 Xa 阻害剤です。心房細動の患者では、アピキサバンは脳卒中または全身塞栓症の予防においてワルファリンよりも優れており、出血が少なく、死亡率が低かった (ARISTOTLE 試験) (11)。 他の最近の NOAC と比較したアピキサバンの重要な利点。 ダビガトランとリバロキサバンは、腎臓から排泄されるのは 25% のみで、75% が肝胆道系を介して排泄されるため、腎機能への依存度が低く、健康な成人の平均排泄半減期は 8 ～ 15 時間です。

腎機能が正常な患者および軽度から中等度の腎疾患患者における経口ビタミン K 拮抗薬と比較して良好な転帰プロファイルを考慮すると、末期腎疾患における経口ビタミン K 拮抗薬の深刻な副作用の可能性を考慮すると、アピキサバンは、透析患者の全身抗凝固療法の魅力的な選択肢です。 末期腎疾患におけるアピキサバンの薬物動態は十分に特徴付けられていません。

仮説 アピキサバンの薬物動態プロファイルにより、末期腎疾患患者に安全に使用できる

研究デザイン オープンラベル非無作為第II相薬物動態研究。

研究の目的

主要な：

アピキサバンの透析間薬物動態を決定する

セカンダリ:

• アピキサバンの透析内薬物動態を決定する
• 血液透析患者におけるアピキサバンの用量設定

投与量とタイミング パート A - 透析間動態 用量滴定

1. 単回投与 2.5 mg 透析後
2. 単回投与 5 mg 透析後

パート B - 透析内および透析間の薬物動態

1. 単回投与 2.5 mg 30 分前透析
2. 単回投与 5 mg 透析前 30 分 治験薬は透析前 30 分に投与されるため、パート B は透析中の動態 PK データを提供します (二次的な目的)。 透析セッションの終了時に治験薬の効果が完全に失われることはないと予想されるため、透析終了後も一定の時点で採血を続けます。 これらのデータは、透析間 PK に寄与する可能性があります (主な研究目的)。

研究参加者数

各部分と投与量について6人の患者を含めることを目指しています。

パート A - 透析間動態 2.5 mg N = 6 5 mg N = 6

パート B - 透析内および透析間の動態 2.5 mg N = 6 5 mg N = 6

健康なボランティアにおけるアピキサバンの単回投与の薬物動態に関する以前の出版物 (12) に基づいて、PK プロファイルを生成するのに十分なデータが 1 部あたり 6 人の患者から提供されると予想されます。

予定された採血

パート A - 透析間動態 (透析後の投薬)

• 最初の透析開始時のサンプリング (前)
• 透析終了時のサンプリング (ポスト、t = 0)
• 薬物動態のサンプリング (t = 0.5、1、2、4、8、透析後 24 時間)
• 2 回目の透析開始時のサンプリング (t = 44 時間)
• 2 回目の透析終了時のサンプリング (t = 48 時間)

パート B - 透析内動態 (透析前投与)

• 最初の透析開始時のサンプリング (前)
• 薬物動態のためのサンプリング (透析開始後 t=0.25、0.5、1、1.5、2、3、4 時間)
• 透析終了時のサンプリング (ポスト、t = 0)
• 薬物動態のためのサンプリング (t = 0.5、1、2、4、透析後 24 時間)
• 2 回目の透析開始時のサンプリング (t = 44 時間)
• 2 回目の透析終了時のサンプリング (t = 48 時間)

分析技術

アピキサバン濃度 (ng/mL) は、アピキサバンによる検量線に基づいて決定されます (アピキサバン キャリブレーターとコントロール、ハイフン)。

血液透析に使用される従来の抗凝固療法は、ヘパリンまたは低分子量ヘパリン (LMWH) によるものです。 これは、提案されている発色性抗 Xa 活性アッセイとの重大な干渉につながります。 研究期間中の血液透析の抗凝固療法の干渉を排除するために、ルーチンの抗凝固療法は、研究期間中の地域のプロトコルに従って地域のクエン酸抗凝固療法に切り替えられます。 以下が適用されます。

• (低分子量) ヘパリンの 1 週間のウォッシュ アウト期間。その間、血液透析抗凝固療法は、地域のクエン酸抗凝固療法プロトコルに従います ((低分子量) ヘパリンは使用しません)。
• 研究期間中、血液透析抗凝固療法は、地域のクエン酸抗凝固プロトコルに従う（（低分子量）ヘパリンを使用しない）。

薬物動態分析

抗 Xa 活性値 (IIU/mL) は、以前に示された線形関係 (例: Frost et al., 2014 - PMID: 24697979)。 アピキサバン濃度-時間プロファイルが生成され、記述的 PK パラメーター Cmax (ピーク血漿濃度) および Cmax までの時間 (Tmax) の観測値がこれらのプロファイルから直接決定されます。 PK プロファイルは、非コンパートメント分析 (NCA) でさらに分析されます。 簡単に言えば、濃度-時間プロファイルの終末期の勾配 (λ) は、適切な数 (通常は少なくとも 3 つ) のデータ ポイントでの対数線形回帰によって決定されます。 終末（排泄）半減期（t1/2、λ）は、Ln(2)/λから計算されます。 投与時 (時間 0) と最後の測定可能なデータ ポイント (AUC0-T) の間の曲線下面積 (AUC) は、「Lin up/Log down」台形法で計算されます。 AUCT-∞ は、最後の測定可能な濃度を λ で割った値から得られ、AUC0-T と合計されて AUC0-∞ (総暴露量) が得られます。 同様に、血漿濃度-時間積を時間の関数としてプロットした後、最初のモーメント曲線下面積 (AUMC) 値が計算されます。 平均滞留時間 (MRT、h) は、AUMC/AUC から取得されます。 平均半減期 (t1/2) は、Ln(2) × MRT として計算されます。 経口 (「見かけの」) クリアランス (Cl/F) 値は、用量を AUC で割ることによって得られます。 定常時の分配量 (Vdss/F) は、MRT x Cl/F として求められます。 NCAの代替として、一次吸収を伴う1コンパートメントモデルでデータを分析する可能性も検討されます。 関連するすべての PK パラメーターの要約統計量が表にまとめられます。 /F および Vd/F. 報告されたパラメーターにより、さまざまな集団におけるアピキサバン PK に関する以前に公開されたデータとの適切な比較が可能になります。 線量測定の目的で、AUC0-∞ (総被ばく) が重要なパラメーターを表します。