Apixaban bei Nierenerkrankungen im Endstadium: Eine Studie zur Pharmakokinetik

BEGRÜNDUNG

Die chronische Nierenerkrankung (CKD) ist eine der Epidemien der Neuzeit. In der kürzlich durchgeführten National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) stieg die Gesamtprävalenz von CKD (Stadien 1 bis 4) von 10,0 % in den Jahren 1988-1994 auf 13,1 % in den Jahren 1999-2004 (1). Zunehmende Daten weisen auf die letale Synergie zwischen chronischer Nierenerkrankung (CKD) und kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) hin (2,3,4) Vorhofflimmern (AF) ist eine wichtige Komorbidität bei Patienten mit CKD. Obwohl die Prävalenz von Region zu Region unterschiedlich ist, wird geschätzt, dass zwischen 5 und 10 % der Dialysepatienten Vorhofflimmern haben (5). Analysen des US Renal Data System (USRDS) zeigen, dass die Prävalenz von Vorhofflimmern bei Hämodialysepatienten weiter steigt (6). Vorherrschendes Vorhofflimmern ist ähnlich wie in der Allgemeinbevölkerung positiv mit Gesamtmortalität und Schlaganfall assoziiert (5).

Die Wahl des optimalen Antikoagulationsschemas für Hämodialysepatienten mit Vorhofflimmern wird durch das Fehlen randomisierter kontrollierter Studien behindert. Beobachtungsdaten unterstützen die Verwendung des CHADS2-Scores zur Risikostratifizierung von VHF bei HD (5). Kosten-Nutzen-Analysen deuten darauf hin, dass Warfarin die optimale Therapie zur Prävention eines thromboembolischen Schlaganfalls bei Hämodialysepatienten mit Vorhofflimmern zu sein scheint (7). Diese Analysen extrapolieren jedoch die Abnahme des Schlaganfallrisikos, die in randomisierten Studien zur oralen Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten in der Allgemeinbevölkerung beobachtet wurde (7). Sowohl retrospektive als auch prospektive Beobachtungsdaten beobachten jedoch ein erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Huntington-Patienten, die eine orale Vitamin-K-Antagonistentherapie gegen Vorhofflimmern erhalten (8,5).

Jüngste Ergebnisse werfen ein besorgniserregendes Licht auf die pleiotropen Wirkungen einer oralen Vitamin-K-Antagonistentherapie bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung. Neben der Förderung der Untercarboxylierung der Pro- und Antikoagulansfaktoren (II, VII, IX, X, Protein S, Protein C) bleiben mehrere andere Glutamindomänen enthaltende Proteine ​​untercarboxyliert. Das Matrix-Gla-Protein ist ein starker Verkalkungshemmer. Nicht phosphoryliertes Matrix-Gla-Protein wurde mit der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität bei Huntington-Patienten in Verbindung gebracht (9). Beobachtungsdaten deuten darauf hin, dass Patienten, die mit oralen Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, ein höheres valvuläres und koronares Calcium aufweisen (10). Prospektive Studien untersuchen derzeit die Auswirkungen einer Vitamin-K-Supplementierung auf die Entwicklung von Gefäßverkalkungen bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium und auf Aortenklappenverkalkungen.

Apixaban ist ein neuartiger oraler direkter Faktor-Xa-Hemmer; Bei Patienten mit Vorhofflimmern war Apixaban Warfarin bei der Prävention von Schlaganfällen oder systemischen Embolien überlegen, verursachte weniger Blutungen und führte zu einer geringeren Sterblichkeit (ARISTOTLE-Studie) (11). Ein wichtiger Vorteil von Apixaban im Vergleich zu anderen neueren NOAKs, z. Dabigatran und Rivaroxaban ist, dass die Elimination weniger abhängig von der Nierenfunktion ist, da nur 25 % renal und 75 % über das hepatobiliäre System ausgeschieden werden, mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 8-15 Stunden bei gesunden Erwachsenen.

Angesichts seines günstigen Ergebnisprofils im Vergleich zu oralen Vitamin-K-Antagonisten bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenerkrankung und angesichts der potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen von oralen Vitamin-K-Antagonisten im Endstadium einer Nierenerkrankung kann Apixaban eine Alternative sein attraktive Alternative zur systemischen Antikoagulation bei Dialysepatienten. Die Pharmakokinetik von Apixaban bei Nierenerkrankungen im Endstadium ist nicht gut charakterisiert.

HYPOTHESE Das pharmakokinetische Profil von Apixaban ermöglicht eine sichere Anwendung bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium

STUDIENDESIGN Offene, nicht randomisierte Phase-II-Pharmakokinetikstudie.

STUDIENZIELE

Primär:

Bestimmung der interdialytischen Pharmakokinetik von Apixaban

Sekundär:

• Bestimmung der intradialytischen Pharmakokinetik von Apixaban
• Dosisfindung von Apixaban bei Patienten, die mit Hämodialyse behandelt wurden

DOSIERUNG UND ZEITPLAN Teil A – interdialytische Kinetik Dosistitration

1. Einzeldosis 2,5 mg nach der Dialyse
2. Einzeldosis 5 mg nach der Dialyse Da das Studienmedikament unmittelbar nach der Dialyse verabreicht wird, liefert Teil A interdialytische PK-Daten (primäres Ziel)

Teil B – intra- plus interdialytische Pharmakokinetik Dosistitration

1. Einzeldosis 2,5 mg 30 Minuten vor der Dialyse
2. Einzeldosis 5 mg 30 Minuten vor der Dialyse Da das Studienmedikament 30 Minuten vor der Dialyse verabreicht wird, liefert Teil B intradialytische kinetische PK-Daten (sekundäres Ziel). Da wir davon ausgehen, dass die Wirkung des Studienmedikaments am Ende der Dialysesitzung nicht vollständig verloren geht, werden wir die Blutentnahme zu festgelegten Zeitpunkten nach dem Ende der Dialyse fortsetzen. Diese Daten können zur interdialytischen PK (primäres Studienziel) beitragen.

ANZAHL DER STUDIENTEILNEHMER

Wir streben an, 6 Patienten für jeden Teil und jede Dosierung einzuschließen:

Teil A – Interdialytische Kinetik 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Teil B – Intra- plus interdialytische Kinetik 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Basierend auf früheren Veröffentlichungen zur Pharmakokinetik von Apixaban nach Einzeldosis bei gesunden Probanden (12) erwarten wir, dass 6 Patienten pro Teil ausreichend Daten liefern werden, um PK-Profile zu erstellen.

GEPLANTE BLUTENTNAHME

Teil A – Interdialytische Kinetik (Dosierung nach der Dialyse)

• Probenahme zu Beginn der ersten Dialyse (prä)
• Probenahme am Ende der Dialyse (post, t = 0)
• Probenahme für die Pharmakokinetik (t = 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 Stunden nach der Dialyse)
• Probenahme zu Beginn der zweiten Dialyse (t = 44 Stunden)
• Probenahme am Ende der zweiten Dialyse (t = 48 Stunden)

Teil B – Intradialytische Kinetik (Dosierung vor der Dialyse)

• Probenahme zu Beginn der ersten Dialyse (prä)
• Probenahme für Pharmakokinetik (t=0,25, 0,5, 1, 1,5,2, 3,4 Stunden nach Dialysebeginn)
• Probenahme am Ende der Dialyse (post, t = 0)
• Probenahme für die Pharmakokinetik (t = 0,5, 1, 2, 4, 24 Stunden nach der Dialyse)
• Probenahme zu Beginn der zweiten Dialyse (t = 44 Stunden)
• Probenahme am Ende der zweiten Dialyse (t = 48 Stunden)

ANALYTISCHE TECHNIKEN

Apixaban-Konzentrationen (ng/ml) werden basierend auf einer Kalibrationskurve mit Apixaban (Apixaban Calibrator and Controls, Bindestrich) bestimmt.

Herkömmliche Antikoagulation, die für die Hämodialyse verwendet wird, erfolgt durch Heparin oder Heparine mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH). Dies wird zu einer erheblichen Interferenz mit den vorgeschlagenen chromogenen Anti-Xa-Aktivitätsassays führen. Um eine Störung der Antikoagulation für die Hämodialyse während des Studienzeitraums auszuschließen, wird die routinemäßige Antikoagulation während des Studienzeitraums auf eine regionale Citrat-Antikoagulation gemäß lokalem Protokoll umgestellt. Folgendes wird angewendet.

• Eine Woche Auswaschphase mit (niedermolekularem) Heparin, während der die Hämodialyse-Antikoagulation gemäß dem lokalen regionalen Citrat-Antikoagulationsprotokoll erfolgt (keine Verwendung von (niedermolekularem) Heparin).
• Während der Studienzeit erfolgt die Hämodialyse-Antikoagulation gemäß dem lokalen regionalen Citrat-Antikoagulationsprotokoll (keine Verwendung von (niedermolekularen) Heparinen).

PHARMAKOKINETIK-ANALYSEN

Die Werte der Anti-Xa-Aktivität (IIU/ml) werden basierend auf der zuvor demonstrierten linearen Beziehung (z. B. Frost et al., 2014 – PMID: 24697979). Apixaban-Konzentrations-Zeit-Profile werden erstellt und beobachtete Werte für die beschreibenden PK-Parameter Cmax (Spitzenplasmakonzentration) und Zeit bis Cmax (Tmax) werden direkt aus diesen Profilen bestimmt. PK-Profile werden weiter mit Nicht-Kompartiment-Analyse (NCA) analysiert. Kurz gesagt wird die Steigung (λ) der Endphase des Konzentrations-Zeit-Profils durch logarithmisch-lineare Regression an der geeigneten Anzahl (typischerweise mindestens 3) von Datenpunkten bestimmt. Die terminale (Eliminations-)Halbwertszeit (t1/2, λ) wird aus Ln(2)/λ berechnet. Die Fläche unter der Kurve (AUC) zwischen Verabreichung (Zeitpunkt 0) und dem letzten messbaren Datenpunkt (AUC0-T) wird mit der Trapezmethode „Lin up/Log down“ berechnet. Die AUCT-∞ wird aus der letzten messbaren Konzentration dividiert durch λ erhalten und mit AUC0-T summiert, um AUC0-∞ (Gesamtexposition) zu erhalten. In ähnlicher Weise werden nach Auftragen der Plasmakonzentrations-Zeit-Produkte als Funktion der Zeit die Werte der Fläche unter der ersten Momentenkurve (AUMC) berechnet. Die mittlere Verweilzeit (MRT, h) wird von AUMC/AUC erhalten. Die mittlere Halbwertszeit (t1/2) wird als Ln(2)×MRT berechnet. Orale („scheinbare“) Clearance-Werte (Cl/F) werden durch Teilen der Dosis durch die AUC erhalten. Das Verteilungsvolumen im Steady (Vdss/F) wird als MRT x Cl/F erhalten. Als Alternative zu NCA wird auch die Möglichkeit untersucht, die Daten mit einem 1-Kompartiment-Modell mit Absorption erster Ordnung zu analysieren. Zusammenfassende Statistiken werden für alle relevanten PK-Parameter tabelliert: (i) die beschreibenden Parameter Cmax, Tmax und AUC0-∞ (Gesamtexposition), (ii) MRT und Mittelwert t1/2, (iii) die primären (fundamentalen) PK-Parameter Cl /F und Vd/F. Die gemeldeten Parameter ermöglichen einen angemessenen Vergleich mit zuvor veröffentlichten Daten zu Apixaban PK in verschiedenen Populationen. Für die Dosisfindung ist AUC0-∞ (Gesamtexposition) der Schlüsselparameter.