Apixaban i slutstadie nyresygdom: En farmakokinetisk undersøgelse

RATIONAL

Kronisk nyresygdom (CKD) er en af ​​moderne tiders epidemier. I den nylige National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) steg den samlede prævalens af CKD (stadier 1 til 4) fra 10,0 % i 1988-1994 til 13,1 % i 1999-2004 (1). Montering af data peger på den dødelige synergi mellem kronisk nyresygdom (CKD) og kardiovaskulær sygdom (CVD) (2,3,4) Atrieflimren (AF) er en vigtig co-morbid tilstand hos patienter med CKD. Mens prævalensen er forskellig fra region til region, anslås det, at mellem 5 og 10 % af dialysepatienterne har AF (5). Analyser af det amerikanske nyredatasystem (USRDS) viser, at prævalensen af ​​AF hos patienter med hæmodialyse fortsætter med at stige (6). Udbredt AF er positivt forbundet med dødelighed af alle årsager og slagtilfælde, svarende til den for den generelle befolkning (5).

Valget af det optimale antikoagulationsregime for hæmodialysepatienter med AF er hæmmet af mangel på randomiserede kontrollerede forsøg. Observationsdata understøtter brugen af ​​CHADS2-score til risikostratificering af AF i HD (5). Cost-utility analyser tyder på, at warfarin ser ud til at være den optimale terapi til at forhindre tromboembolisk slagtilfælde hos hæmodialysepatienter med AF (7). Disse analyser ekstrapolerer imidlertid faldet i risiko for slagtilfælde observeret i randomiserede forsøg med oral vitamin K-antagonistbehandling i den generelle befolkning (7). Både retrospektive og prospektive observationsdata observerer imidlertid en øget risiko for slagtilfælde hos HS-patienter, der får oral vitamin K-antagonistbehandling for AF (8,5).

Nylige resultater kaster et bekymrende lys over de pleiotrope virkninger af oral vitamin K-antagonistbehandling hos patienter med fremskreden kronisk nyresygdom. Udover at fremme undercarboxylering af de pro- og antikoagulerende faktorer (II, VII, IX, X, protein S, protein C) forbliver adskillige andre glutamin-domæneholdige proteiner undercarboxylerede. Matrix-Gla protein er en kraftig forkalkningshæmmer. Ikke-fosforyleret matrix-Gla-protein er blevet forbundet med overordnet dødelighed og kardiovaskulær dødelighed hos HS-patienter (9). Observationsdata tyder på, at patienter behandlet med orale vitamin K-antagonister udviser højere valvulært og koronar calcium (10). Prospektive forsøg undersøger i øjeblikket virkningerne af vitamin K-tilskud på udviklingen af ​​vaskulær forkalkning hos patienter med nyresygdom i slutstadiet og på aortaklapforkalkninger.

Apixaban er en ny oral direkte faktor Xa-hæmmer; Hos patienter med atrieflimren var apixaban overlegen i forhold til warfarin til at forebygge slagtilfælde eller systemisk emboli, forårsagede mindre blødning og resulterede i lavere dødelighed (ARISTOTLE-studiet) (11). En vigtig fordel ved apixaban sammenlignet med andre nyere NOAC'er, f.eks. dabigatran og rivaroxaban, er, at eliminationen er mindre afhængig af nyrefunktionen, da kun 25 % udskilles renalt og 75 % udskilles gennem hepatobiliærsystemet, med en gennemsnitlig eliminationshalveringstid på 8-15 timer hos raske voksne.

På grund af dens gunstige resultatprofil sammenlignet med orale vitamin K-antagonister hos patienter med normal nyrefunktion og hos patienter med mild til moderat nyresygdom og i betragtning af de potentielle alvorlige bivirkninger af orale vitamin K-antagonister i slutstadiet af nyresygdom, kan apixaban være en attraktivt alternativ til systemisk antikoagulering hos dialysepatienter. Farmakokinetikken af ​​apixaban ved nyresygdom i slutstadiet er ikke velkarakteriseret.

HYPOTESE Den farmakokinetiske profil af apixaban tillader sikker brug hos patienter med nyresygdom i slutstadiet

STUDIEDESIGN Åbent ikke-randomiseret fase II farmakokinetikstudie.

STUDIEFORMÅL

Primær:

For at bestemme inter-dialytisk farmakokinetik af Apixaban

Sekundær:

• For at bestemme intra-dialytisk farmakokinetik af Apixaban
• Dosisfund af apixaban hos patienter behandlet med hæmodialyse

DOSERING OG TIDSPUNKT Del A - interdialytisk kinetik Dosistitrering

1. enkeltdosis 2,5 mg efter dialyse
2. enkeltdosis 5 mg efter dialyse Da forsøgslægemidlet indgives umiddelbart efter dialyse, vil del A give interdialytiske farmakokinetiske data (primært formål)

Del B - intra- plus interdialytisk farmakokinetik Dosistitrering

1. enkeltdosis 2,5 mg 30 minutter før dialyse
2. enkeltdosis 5 mg 30 minutter før dialyse Da studielægemidlet administreres 30 minutter før dialyse, vil del B give intradialytiske kinetiske farmakokinetiske data (sekundært mål). Da vi forventer, at undersøgelseslægemiddeleffekten ikke er fuldstændig tabt ved afslutningen af ​​dialysesessionen, vil vi fortsætte med at tage blodprøver på faste tidspunkter efter endt dialyse. Disse data kan bidrage til interdialytisk PK (primært studiemål).

ANTAL STUDIEDELTAGERE

Vi sigter mod at inkludere 6 patienter for hver del og dosering:

Del A - Interdialytisk kinetik 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Del B - Intra-plus interdialytisk kinetik 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Baseret på tidligere publikationer om enkeltdosis farmakokinetik af apixaban hos raske frivillige (12), forventer vi, at 6 patienter pr. del vil give tilstrækkelige data til at generere PK-profiler.

PLANLAGT BLODPRØVETAGNING

Del A - Interdialytisk kinetik (dosering efter dialyse)

• Prøveudtagning ved start af første dialyse (før)
• Prøveudtagning ved afslutning af dialyse (post, t = 0)
• Prøveudtagning for farmakokinetik (t =0,5, 1, 2, 4, 8, 24 timer efter dialyse)
• Prøveudtagning ved start af anden dialyse (t = 44 timer)
• Prøveudtagning ved slutningen af ​​anden dialyse (t = 48 timer)

Del B - Intradialytisk kinetik (dosering før dialyse)

• Prøveudtagning ved start af første dialyse (før)
• Prøveudtagning for farmakokinetik (t=0,25, 0,5, 1, 1,5,2, 3,4 timer efter dialysestart)
• Prøveudtagning ved afslutning af dialyse (post, t = 0)
• Prøveudtagning for farmakokinetik (t = 0,5, 1, 2, 4, 24 timer efter dialyse)
• Prøveudtagning ved start af anden dialyse (t = 44 timer)
• Prøveudtagning ved slutningen af ​​anden dialyse (t = 48 timer)

ANALYTISKE TEKNIKKER

Apixaban-koncentrationer (ng/ml) vil blive bestemt ud fra en kalibreringskurve med Apixaban (Apixaban-kalibrator og kontroller, bindestreg).

Konventionel antikoagulering, der anvendes til hæmodialyse, er af heparin eller lavmolekylære hepariner (LMWH). Dette vil føre til betydelig interferens med de foreslåede kromogene anti-Xa aktivitetsassays. For at udelukke interferens af antikoagulering til hæmodialyse i undersøgelsesperioden, vil den rutinemæssige antikoagulering blive skiftet til regional citratantikoagulation i henhold til lokal protokol i undersøgelsesperioden. Følgende vil blive anvendt.

• En uges udvaskningsperiode for (lav molekylvægt) heparin, hvor hæmodialyse-antikoagulation er i overensstemmelse med den lokale regionale citrat-antikoagulationsprotokol (ingen brug af (lav molekylvægt) hepariner).
• I løbet af undersøgelsesperioden er hæmodialyse-antikoagulation i overensstemmelse med den lokale regionale citrat-antikoagulationsprotokol (ingen brug af (lav molekylvægt) hepariner).

FARMAKOKINETIK ANALYSER

Anti-Xa-aktivitetsværdier (IIU/mL) vil blive konverteret til apixaban-koncentrationsdata (ng/mL) baseret på det tidligere påviste lineære forhold (f.eks. Frost et al., 2014 - PMID: 24697979). Apixaban koncentration-tidsprofiler vil blive genereret, og observerede værdier for de beskrivende PK-parametre Cmax (peak plasmakoncentration) og tid til Cmax (Tmax) vil blive bestemt direkte ud fra disse profiler. PK-profiler vil blive yderligere analyseret med non-compartmental analyse (NCA). Kort fortalt vil hældningen (λ) af den terminale fase af koncentration-tidsprofilen blive bestemt ved log-lineær regression på det passende antal (typisk mindst 3) datapunkter. Den terminale (eliminerings-) halveringstid (t1/2, λ) vil blive beregnet ud fra Ln(2)/λ. Arealet under kurven (AUC) mellem administration (tid 0) og det sidste målbare datapunkt (AUC0-T) vil blive beregnet med 'Lin up/Log down' trapezmetoden. AUCT-∞ vil blive opnået fra den sidste målbare koncentration divideret med λ, og vil blive summeret med AUC0-T for at opnå AUC0-∞ (total eksponering). Tilsvarende vil areal under den første momentkurve (AUMC)-værdier blive beregnet efter at have plottet plasmakoncentration-tidsprodukter som funktion af tid. Den gennemsnitlige opholdstid (MRT, h) vil blive indhentet fra AUMC/AUC. Gennemsnitlig halveringstid (t1/2) vil blive beregnet som Ln(2)×MRT. Orale ('tilsyneladende') clearance-værdier (Cl/F) opnås ved at dividere dosis med AUC. Fordelingsvolumenet ved steady (Vdss/F) opnås som MRT x Cl/F. Som alternativ til NCA vil muligheden for at analysere dataene med en 1-kompartment model med første ordens absorption også blive undersøgt. Sammenfattende statistik vil blive opstillet for alle relevante PK-parametre: (i) de beskrivende parametre Cmax, Tmax og AUC0-∞ (total eksponering), (ii) MRT og middel t1/2, (iii) de primære (fundamentale) PK-parametre Cl /F og Vd/F. Rapporterede parametre vil muliggøre passende sammenligning med tidligere offentliggjorte data om apixaban PK i forskellige populationer. Med henblik på dosisfinding repræsenterer AUC0-∞ (total eksponering) nøgleparameteren.