Апиксабан при терминальной стадии болезни почек: исследование фармакокинетики

ОБОСНОВАНИЕ

Хроническая болезнь почек (ХБП) — одна из эпидемий современности. В недавнем Национальном обследовании здоровья и питания (NHANES) общая распространенность ХБП (стадии 1–4) увеличилась с 10,0% в 1988-1994 гг. до 13,1% в 1999-2004 гг. (1). Растущее количество данных указывает на смертельную синергию между хронической болезнью почек (ХБП) и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) (2,3,4). Фибрилляция предсердий (ФП) является важным сопутствующим заболеванием у пациентов с ХБП. В то время как распространенность различается от региона к региону, по оценкам, от 5 до 10% диализных пациентов имеют ФП (5). Анализ системы почечных данных США (USRDS) показывает, что распространенность ФП у пациентов, находящихся на гемодиализе, продолжает расти (6). Распространенная ФП положительно связана со смертностью от всех причин и инсультом, как и в общей популяции (5).

Выбор оптимального режима антикоагулянтной терапии у гемодиализных больных с ФП затруднен из-за отсутствия рандомизированных контролируемых исследований. Данные наблюдений поддерживают использование шкалы CHADS2 для стратификации риска ФП при ГБ (5). Анализ эффективности затрат позволяет предположить, что варфарин является оптимальной терапией для предотвращения тромбоэмболического инсульта у гемодиализных пациентов с ФП (7). Однако эти анализы экстраполируют снижение риска инсульта, наблюдаемое в рандомизированных исследованиях пероральной терапии антагонистами витамина К среди населения в целом (7). Однако как ретроспективные, так и проспективные наблюдательные данные свидетельствуют о повышенном риске инсульта у пациентов с ГД, получающих пероральную терапию антагонистами витамина К по поводу ФП (8,5).

Недавние результаты проливают тревожный свет на плейотропные эффекты пероральной терапии антагонистами витамина К у пациентов с прогрессирующим хроническим заболеванием почек. Помимо содействия недокарбоксилированию про- и антикоагулянтных факторов (II, VII, IX, X, протеин S, протеин С), некоторые другие белки, содержащие глутаминовый домен, остаются недокарбоксилированными. Белок Matrix-Gla является мощным ингибитором кальцификации. Нефосфорилированный белок матрикса-Gla был связан с общей смертностью и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с БХ (9). Данные наблюдений показывают, что у пациентов, получавших пероральные антагонисты витамина К, наблюдается более высокий уровень кальция в клапанах и коронарных артериях (10). В настоящее время в проспективных исследованиях исследуется влияние добавок витамина К на эволюцию кальцификации сосудов у пациентов с терминальной стадией заболевания почек и кальцификации аортального клапана.

Апиксабан представляет собой новый пероральный прямой ингибитор фактора Ха; У пациентов с мерцательной аритмией апиксабан превосходил варфарин в предотвращении инсульта или системной эмболии, вызывал меньше кровотечений и приводил к меньшей смертности (исследование ARISTOTLE) (11). Важное преимущество апиксабана по сравнению с другими современными НОАК, т.е. дабигатрана и ривароксабана, заключается в том, что выведение в меньшей степени зависит от функции почек, так как только 25% выводится почками и 75% выводится через гепатобилиарную систему, при этом средний период полувыведения у здоровых взрослых составляет 8-15 часов.

Учитывая его благоприятный профиль результатов по сравнению с пероральными антагонистами витамина К у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с заболеванием почек легкой и средней степени тяжести, а также учитывая потенциальные серьезные побочные эффекты пероральных антагонистов витамина К при терминальной стадии заболевания почек, апиксабан может быть привлекательная альтернатива системной антикоагулянтной терапии у диализных больных. Фармакокинетика апиксабана при терминальной стадии почечной недостаточности изучена недостаточно.

ГИПОТЕЗА Фармакокинетический профиль апиксабана позволяет безопасно использовать его у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Открытое нерандомизированное исследование фармакокинетики II фазы.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Начальный:

Определить междиалитическую фармакокинетику апиксабана.

Вторичный:

• Определить внутридиалитическую фармакокинетику апиксабана.
• Определение дозы апиксабана у пациентов, находящихся на гемодиализе

ДОЗИРОВКА И ВРЕМЯ Часть A – междиализная кинетика Титрование дозы

1. разовая доза 2,5 мг после диализа
2. разовая доза 5 мг после диализа Поскольку исследуемый препарат вводят сразу после диализа, в части А будут представлены междиализные фармакокинетические данные (основная цель).

Часть B – интра- и интердиализная фармакокинетика Титрование дозы

1. разовая доза 2,5 мг за 30 минут до диализа
2. однократная доза 5 мг за 30 минут до диализа Поскольку исследуемый препарат вводят за 30 минут до диализа, часть B предоставит данные кинетической фармакокинетики во время диализа (вторичная цель). Поскольку мы ожидаем, что эффект исследуемого препарата не будет полностью потерян в конце сеанса диализа, мы продолжим забор крови в фиксированные моменты времени после окончания диализа. Эти данные могут способствовать междиалитической ПК (основная цель исследования).

КОЛИЧЕСТВО УЧАСТНИКОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Мы стремимся включить 6 пациентов для каждой части и дозировки:

Часть А. Междиализная кинетика 2,5 мг N = 6 5 мг N = 6

Часть B. Кинетика интра- и интердиализа 2,5 мг N = 6 5 мг N = 6

Основываясь на предыдущих публикациях о фармакокинетике однократной дозы апиксабана у здоровых добровольцев (12), мы ожидаем, что 6 пациентов на часть предоставят достаточные данные для создания фармакокинетических профилей.

ЗАПЛАНИРОВАННЫЙ ЗАБОР КРОВИ

Часть A. Междиализная кинетика (дозирование после диализа)

• Отбор проб в начале первого диализа (предварительно)
• Отбор проб в конце диализа (после, t = 0)
• Отбор проб для фармакокинетики (t = 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 часа после диализа)
• Отбор проб в начале второго диализа (t = 44 часа)
• Отбор проб в конце второго диализа (t = 48 часов)

Часть B. Интрадиализная кинетика (дозировка перед диализом)

• Отбор проб в начале первого диализа (предварительно)
• Отбор проб на фармакокинетику (t=0,25, 0,5, 1, 1,5,2, 3,4 часа после начала диализа)
• Отбор проб в конце диализа (после, t = 0)
• Отбор проб для фармакокинетики (t = 0,5, 1, 2, 4, 24 часа после диализа)
• Отбор проб в начале второго диализа (t = 44 часа)
• Отбор проб в конце второго диализа (t = 48 часов)

АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Концентрации апиксабана (нг/мл) будут определяться на основе калибровочной кривой с апиксабаном (калибратор и контроли апиксабана, дефис).

Традиционная антикоагуляция, используемая для гемодиализа, представляет собой гепарин или низкомолекулярные гепарины (НМГ). Это приведет к значительному вмешательству в предлагаемые анализы хромогенной анти-Ха активности. Чтобы исключить влияние антикоагулянтов на гемодиализ в течение периода исследования, рутинная антикоагулянтная терапия будет переведена на регионарную цитратную антикоагулянтную терапию в соответствии с местным протоколом в течение периода исследования. Будет применяться следующее.

• Недельный период вымывания (низкомолекулярного) гепарина, в течение которого гемодиализная антикоагулянтная терапия проводится в соответствии с местным региональным протоколом цитратной антикоагулянтной терапии (без использования (низкомолекулярных) гепаринов).
• В течение периода исследования гемодиализная антикоагулянтная терапия проводится в соответствии с местным региональным протоколом цитратной антикоагулянтной терапии (без использования (низкомолекулярных) гепаринов).

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ

Значения активности анти-Ха (IIU/мл) будут преобразованы в данные о концентрации апиксабана (нг/мл) на основе ранее продемонстрированной линейной зависимости (например, Фрост и др., 2014 г. - PMID: 24697979). Будут созданы профили зависимости концентрации апиксабана от времени, и наблюдаемые значения описательных фармакокинетических параметров Cmax (пиковая концентрация в плазме) и время достижения Cmax (Tmax) будут определяться непосредственно из этих профилей. Профили PK будут дополнительно проанализированы с помощью некомпартментного анализа (NCA). Вкратце, наклон (λ) конечной фазы профиля концентрация-время будет определяться логарифмически-линейной регрессией на соответствующем количестве (обычно не менее 3) точек данных. Терминальный (элиминационный) период полураспада (t1/2, λ) будет рассчитываться из Ln(2)/λ. Площадь под кривой (AUC) между введением (время 0) и последней измеримой точкой данных (AUC0-T) будет рассчитываться методом трапеций «Lin up/Log down». AUCT-∞ будет получен из последней измеряемой концентрации, деленной на λ, и будет суммирован с AUC0-T, чтобы получить AUC0-∞ (общее воздействие). Аналогично, после построения графика зависимости концентрации в плазме от времени в зависимости от времени будут рассчитаны значения площади под первой кривой момента (AUMC). Среднее время пребывания (MRT, ч) будет получено из AUMC/AUC. Средний период полувыведения (t1/2) будет рассчитываться как Ln(2)×MRT. Значения перорального («кажущегося») клиренса (Cl/F) получают путем деления дозы на AUC. Объем распределения в равновесном состоянии (Vdss/F) будет получен как MRT x Cl/F. В качестве альтернативы NCA также будет изучена возможность анализа данных с помощью однокамерной модели с поглощением первого порядка. Сводная статистика будет представлена ​​в виде таблицы для всех соответствующих ФК параметров: (i) описательные параметры Cmax, Tmax и AUC0-∞ (общее воздействие), (ii) MRT и среднее значение t1/2, (iii) первичные (фундаментальные) ФК параметры Cl /Ф и Вд/Ф. Представленные параметры позволят провести соответствующее сравнение с ранее опубликованными данными о фармакокинетике апиксабана в различных популяциях. Ключевым параметром для определения дозы является AUC0-∞ (общее воздействие).