Apixaban bij nierziekte in het eindstadium: een farmacokinetische studie

BEOORDELING

Chronische nierziekte (CKD) is een van de epidemieën van de moderne tijd. In de recente National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) is de algehele prevalentie van CKD (stadia 1 tot 4) gestegen van 10,0% in 1988-1994 tot 13,1% in 1999-2004 (1). Steeds meer gegevens wijzen op de dodelijke synergie tussen chronische nierziekte (CKD) en cardiovasculaire ziekte (CVD) (2,3,4) Boezemfibrilleren (AF) is een belangrijke comorbide aandoening bij patiënten met CKD. Hoewel de prevalentie van regio tot regio verschilt, heeft naar schatting tussen de 5 en 10% van de dialysepatiënten AF (5). Analyses van het Amerikaanse renale datasysteem (USRDS) tonen aan dat de prevalentie van AF bij patiënten met hemodialyse blijft stijgen (6). Prevalent AF is positief geassocieerd met sterfte door alle oorzaken en beroerte, vergelijkbaar met dat van de algemene bevolking (5).

De keuze van het optimale antistollingsregime voor hemodialysepatiënten met AF wordt belemmerd door een gebrek aan gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Observatiegegevens ondersteunen het gebruik van de CHADS2-score voor risicostratificatie van AF bij de ZvH (5). Kosten-utiliteitsanalyses suggereren dat warfarine de optimale therapie lijkt te zijn om trombo-embolische beroerte te voorkomen bij hemodialysepatiënten met AF (7). Deze analyses extrapoleren echter de afname van het risico op een beroerte die is waargenomen in gerandomiseerde onderzoeken naar orale vitamine K-antagonisttherapie in de algemene bevolking (7). Zowel retrospectieve als prospectieve observationele gegevens laten echter een verhoogd risico op beroerte zien bij ZvH-patiënten die orale vitamine K-antagonisttherapie krijgen voor AF (8,5).

Recente bevindingen werpen een zorgwekkend licht op de pleiotrope effecten van orale vitamine K-antagonistentherapie bij patiënten met gevorderde chronische nierziekte. Naast het bevorderen van ondercarboxylering van de pro- en antistollingsfactoren (II, VII, IX, X, proteïne S, proteïne C) blijven verscheidene andere glutamine-domein bevattende proteïnen ondergecarboxyleerd. Matrix-Gla-eiwit is een krachtige verkalkingsremmer. Niet-gefosforyleerd matrix-Gla-eiwit is in verband gebracht met algehele mortaliteit en cardiovasculaire mortaliteit bij ZvH-patiënten (9). Observatiegegevens suggereren dat patiënten die worden behandeld met orale vitamine K-antagonisten een hoger calciumgehalte in de hartkleppen en in de kransslagaders vertonen (10). Prospectieve onderzoeken onderzoeken momenteel de effecten van vitamine K-suppletie op de ontwikkeling van vasculaire verkalking bij patiënten met terminale nierziekte en op verkalking van de aortaklep.

Apixaban is een nieuwe orale directe factor Xa-remmer; Bij patiënten met atriumfibrilleren was apixaban superieur aan warfarine bij het voorkomen van een beroerte of systemische embolie, veroorzaakte het minder bloedingen en resulteerde het in een lagere mortaliteit (de ARISTOTLE-studie) (11). Een belangrijk voordeel van apixaban in vergelijking met andere recente NOAC's, b.v. dabigatran en rivaroxaban, is dat de eliminatie minder afhankelijk is van de nierfunctie, aangezien slechts 25% renaal wordt uitgescheiden en 75% wordt uitgescheiden via het hepatobiliaire systeem, met een gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van 8-15 uur bij gezonde volwassenen.

Gezien het gunstige uitkomstprofiel in vergelijking met orale vitamine K-antagonisten bij patiënten met een normale nierfunctie en bij patiënten met milde tot matige nierziekte en gezien de mogelijk ernstige bijwerkingen van orale vitamine K-antagonisten bij terminale nierziekte, kan apixaban een aantrekkelijk alternatief voor systemische antistolling bij dialysepatiënten. De farmacokinetiek van apixaban bij nierziekte in het eindstadium is niet goed gekarakteriseerd.

HYPOTHESE Het farmacokinetische profiel van apixaban maakt veilig gebruik mogelijk bij patiënten met terminale nierziekte

ONDERZOEKSOPZET Open-label niet-gerandomiseerde fase II farmacokinetische studie.

STUDIE DOELSTELLINGEN

Primair:

Om de interdialytische farmacokinetiek van Apixaban te bepalen

Ondergeschikt:

• Om de intradialytische farmacokinetiek van Apixaban te bepalen
• Dosisbepaling van apixaban bij patiënten die worden behandeld met hemodialyse

DOSERING EN TIMING Deel A - interdialytische kinetiek Dosistitratie

1. enkele dosis 2,5 mg na dialyse
2. enkele dosis 5 mg post-dialyse Aangezien het onderzoeksgeneesmiddel direct na de dialyse wordt toegediend, zal deel A interdialytische PK-gegevens verstrekken (primair doel)

Deel B - intra- en interdialytische farmacokinetiek Dosistitratie

1. enkele dosis 2,5 mg 30 minuten pre-dialyse
2. enkele dosis 5 mg 30 minuten pre-dialyse Aangezien het onderzoeksgeneesmiddel 30 minuten pre-dialyse wordt toegediend, zal deel B intradialytische kinetische PK-gegevens verschaffen (secundair doel). Omdat we verwachten dat het effect van het studiegeneesmiddel niet volledig verloren gaat aan het einde van de dialysesessie, gaan we door met het afnemen van bloed op vaste tijdstippen na het einde van de dialyse. Deze gegevens kunnen bijdragen aan interdialytische PK (primair onderzoeksdoel).

AANTAL ONDERZOEK DEELNEMERS

We streven ernaar om 6 patiënten op te nemen voor elk onderdeel en elke dosering:

Deel A - Interdialytische kinetiek 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Deel B - Intra-plus interdialytische kinetiek 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Op basis van eerdere publicaties over de farmacokinetiek van een enkele dosis apixaban bij gezonde vrijwilligers (12), verwachten we dat 6 patiënten per onderdeel voldoende gegevens zullen opleveren om PK-profielen te genereren.

GEPLANDE BLOEDBEMONSTERING

Deel A - Interdialytische kinetiek (dosering na dialyse)

• Monstername bij start eerste dialyse (pre)
• Bemonstering aan het einde van de dialyse (post, t = 0)
• Bemonstering voor farmacokinetiek (t=0,5, 1, 2, 4, 8, 24 uur na dialyse)
• Bemonstering bij start tweede dialyse (t = 44 uur)
• Bemonstering aan het einde van de tweede dialyse (t = 48 uur)

Deel B - Intradialytische kinetiek (dosering vóór dialyse)

• Monstername bij start eerste dialyse (pre)
• Bemonstering voor farmacokinetiek (t=0,25, 0,5, 1, 1,5,2, 3,4 uur na start dialyse)
• Bemonstering aan het einde van de dialyse (post, t = 0)
• Bemonstering voor farmacokinetiek (t = 0,5, 1, 2, 4, 24 uur na dialyse)
• Bemonstering bij start tweede dialyse (t = 44 uur)
• Bemonstering aan het einde van de tweede dialyse (t = 48 uur)

ANALYTISCHE TECHNIEKEN

Apixaban-concentraties (ng/ml) worden bepaald op basis van een kalibratiecurve met Apixaban (Apixaban Calibrator en controles, koppelteken).

Conventionele antistolling die wordt gebruikt voor hemodialyse is door heparine of laagmoleculaire heparines (LMWH). Dit zal leiden tot aanzienlijke interferentie met de voorgestelde chromogene anti-Xa-activiteitstesten. Om interferentie van antistolling voor hemodialyse tijdens de onderzoeksperiode uit te sluiten, zal tijdens de onderzoeksperiode de routinematige antistolling worden omgeschakeld naar regionale citraat-antistolling volgens het lokale protocol. Het volgende wordt toegepast.

• Een week wash-outperiode van (laagmoleculaire) heparine, gedurende welke hemodialyse-antistolling plaatsvindt volgens het lokale regionale citraat-antistollingsprotocol (geen gebruik van (laagmoleculaire) heparines).
• Gedurende de onderzoeksperiode vindt hemodialyse-antistolling plaats volgens het lokaal regionaal citraat-antistollingsprotocol (geen gebruik van (laagmoleculaire) heparines).

FARMACOKINETISCHE ANALYSES

Anti-Xa-activiteitswaarden (IIU/ml) zullen worden geconverteerd naar apixaban-concentratiegegevens (ng/ml) op basis van de eerder aangetoonde lineaire relatie (bijv. Vorst et al., 2014 - PMID: 24697979). Apixaban-concentratie-tijdprofielen worden gegenereerd en waargenomen waarden voor de beschrijvende PK-parameters Cmax (piekplasmaconcentratie) en tijd tot Cmax (Tmax) worden rechtstreeks uit deze profielen bepaald. PK-profielen zullen verder worden geanalyseerd met niet-compartimentele analyse (NCA). In het kort zal de helling (λ) van de terminale fase van het concentratie-tijdprofiel worden bepaald door log-lineaire regressie op het juiste aantal (typisch ten minste 3) gegevenspunten. De terminale (eliminatie) halfwaardetijd (t1/2, λ) wordt berekend uit Ln(2)/λ. De oppervlakte onder de curve (AUC) tussen toediening (tijdstip 0) en het laatste meetbare datapunt (AUC0-T) wordt berekend met de 'Lin up/Log down' trapeziummethode. De AUCT-∞ wordt verkregen uit de laatst meetbare concentratie gedeeld door λ, en wordt opgeteld bij AUC0-T om AUC0-∞ (totale blootstelling) te verkrijgen. Evenzo, na het uitzetten van plasmaconcentratie-tijdproducten als een functie van tijd, zullen de waarden van het gebied onder de eerste momentcurve (AUMC) worden berekend. De gemiddelde verblijftijd (MRT, h) wordt verkregen van AUMC/AUC. De gemiddelde halfwaardetijd (t1/2) wordt berekend als Ln(2)×MRT. Orale ('schijnbare') klaringswaarden (Cl/F) worden verkregen door de dosis te delen door de AUC. Het distributievolume bij steady-state (Vdss/F) wordt verkregen als MRT x Cl/F. Als alternatief voor NCA zal ook de haalbaarheid worden onderzocht van het analyseren van de gegevens met een 1-compartimentsmodel met eerste orde absorptie. Samenvattende statistieken zullen worden getabelleerd voor alle relevante farmacokinetische parameters: (i) de beschrijvende parameters Cmax, Tmax en AUC0-∞ (totale blootstelling), (ii) MRT en gemiddelde t1/2, (iii) de primaire (fundamentele) farmacokinetische parameters Cl /F en Vd/F. Gerapporteerde parameters zullen een juiste vergelijking mogelijk maken met eerder gepubliceerde gegevens over farmacokinetiek van apixaban in verschillende populaties. Voor het bepalen van de dosis vertegenwoordigt AUC0-∞ (totale blootstelling) de sleutelparameter.