Apiksaban w schyłkowej niewydolności nerek: badanie farmakokinetyczne

RACJONALNE UZASADNIENIE

Przewlekła choroba nerek (PChN) to jedna z epidemii współczesności. W niedawnym badaniu National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) ogólna częstość występowania CKD (stadia od 1 do 4) wzrosła z 10,0% w latach 1988-1994 do 13,1% w latach 1999-2004 (1). Coraz więcej danych wskazuje na śmiertelną synergię między przewlekłą chorobą nerek (PChN) a chorobami układu krążenia (CVD) (2,3,4) Migotanie przedsionków (AF) jest ważnym stanem współistniejącym u pacjentów z CKD. Chociaż częstość występowania różni się w zależności od regionu, szacuje się, że od 5 do 10% dializowanych pacjentów ma AF (5). Analizy amerykańskiego systemu danych dotyczących nerek (USRDS) wskazują, że częstość występowania AF u pacjentów hemodializowanych stale rośnie (6). Występowanie migotania przedsionków jest dodatnio związane ze śmiertelnością ogólną i udarem mózgu, podobnie jak w populacji ogólnej (5).

Wybór optymalnego schematu leczenia przeciwzakrzepowego u hemodializowanych pacjentów z AF jest utrudniony ze względu na brak badań z randomizacją. Dane obserwacyjne potwierdzają wykorzystanie skali CHADS2 do stratyfikacji ryzyka AF w HD (5). Analizy użyteczności kosztów sugerują, że warfaryna wydaje się być optymalną terapią w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym u hemodializowanych pacjentów z AF (7). Analizy te ekstrapolują jednak zmniejszenie ryzyka udaru obserwowane w randomizowanych badaniach dotyczących doustnej terapii antagonistami witaminy K w populacji ogólnej (7). Zarówno retrospektywne, jak i prospektywne dane obserwacyjne wskazują jednak na zwiększone ryzyko udaru mózgu u pacjentów HD otrzymujących doustną terapię antagonistą witaminy K z powodu AF (8,5).

Ostatnie odkrycia rzucają niepokojące światło na plejotropowe skutki doustnej terapii antagonistami witaminy K u pacjentów z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek. Oprócz promowania niedokarboksylacji czynników pro- i antykoagulacyjnych (II, VII, IX, X, białka S, białka C) kilka innych białek zawierających domenę glutaminy pozostaje niedokarboksylowanych. Białko Matrix-Gla jest silnym inhibitorem zwapnień. Niefosforylowane białko macierzy-Gla jest związane z ogólną śmiertelnością i śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z HD (9). Dane obserwacyjne sugerują, że pacjenci leczeni doustnymi antagonistami witaminy K wykazują wyższe stężenie wapnia w zastawkach i naczyniach wieńcowych (10). Prospektywne badania obecnie badają wpływ suplementacji witaminy K na ewolucję zwapnień naczyń u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i na zwapnienia zastawki aortalnej.

Apiksaban jest nowym doustnym bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa; U pacjentów z migotaniem przedsionków apiksaban był lepszy od warfaryny w zapobieganiu udarowi lub zatorowości systemowej, powodował mniej krwawień i powodował mniejszą śmiertelność (badanie ARISTOTLE) (11). Ważną zaletą apiksabanu w porównaniu z innymi niedawnymi NOAC, m.in. dabigatranu i rywaroksabanu, jest to, że eliminacja jest mniej zależna od czynności nerek, ponieważ tylko 25% jest wydalane przez nerki, a 75% przez układ wątrobowo-żółciowy, ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji u zdrowych osób dorosłych wynoszącym 8-15 godzin.

Biorąc pod uwagę korzystny profil wyników w porównaniu z doustnymi antagonistami witaminy K u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz pacjentów z łagodną lub umiarkowaną chorobą nerek, a także biorąc pod uwagę potencjalne poważne działania niepożądane doustnych antagonistów witaminy K w schyłkowej fazie choroby nerek, apiksaban może być atrakcyjną alternatywą dla ogólnoustrojowej antykoagulacji u pacjentów dializowanych. Farmakokinetyka apiksabanu w schyłkowej niewydolności nerek nie jest dobrze scharakteryzowana.

HIPOTEZA Profil farmakokinetyczny apiksabanu pozwala na jego bezpieczne stosowanie u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek

PROJEKT BADANIA Otwarte, nierandomizowane badanie farmakokinetyczne fazy II.

CELE STUDIÓW

Podstawowa:

Określenie międzydialitycznej farmakokinetyki apiksabanu

Wtórny:

• Określenie śróddialitycznej farmakokinetyki apiksabanu
• Ustalenie dawki apiksabanu u pacjentów poddawanych hemodializie

DAWKOWANIE I CZAS CZAS Część A – kinetyka międzydialityczna Dostosowanie dawki

1. pojedyncza dawka 2,5 mg po dializie
2. pojedyncza dawka 5 mg po dializie Ponieważ badany lek jest podawany bezpośrednio po dializie, część A dostarczy danych PK między dializami (główny cel)

Część B — farmakokinetyka wewnątrz- i międzydialityczna Dostosowanie dawki

1. pojedyncza dawka 2,5 mg 30 minut przed dializą
2. pojedyncza dawka 5 mg 30 minut przed dializą Ponieważ badany lek jest podawany 30 minut przed dializą, część B dostarczy śróddialitycznych danych kinetycznych PK (cel drugorzędny). Ponieważ spodziewamy się, że działanie badanego leku nie zostanie całkowicie utracone pod koniec sesji dializy, będziemy kontynuować pobieranie krwi w ustalonych punktach czasowych po zakończeniu dializy. Dane te mogą przyczynić się do interdialitycznej farmakokinetyki (główny cel badania).

LICZBA UCZESTNIKÓW BADAŃ

Naszym celem jest uwzględnienie 6 pacjentów dla każdej części i dawki:

Część A — Kinetyka międzydialityczna 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Część B – Kinetyka interdialityczna Intra plus 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Na podstawie wcześniejszych publikacji dotyczących farmakokinetyki pojedynczej dawki apiksabanu u zdrowych ochotników (12) oczekujemy, że 6 pacjentów na część dostarczy danych wystarczających do wygenerowania profili PK.

PLANOWANE POBIERANIE PRÓBEK KRWI

Część A – Kinetyka międzydialityczna (dawkowanie po dializie)

• Pobieranie próbek na początku pierwszej dializy (pre)
• Pobieranie próbek na koniec dializy (po, t = 0)
• Pobieranie próbek do badań farmakokinetycznych (t = 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 godziny po dializie)
• Pobieranie próbek na początku drugiej dializy (t = 44 godziny)
• Pobieranie próbek pod koniec drugiej dializy (t = 48 godzin)

Część B — Kinetyka śróddializacyjna (dawkowanie przed dializą)

• Pobieranie próbek na początku pierwszej dializy (pre)
• Pobieranie próbek do badań farmakokinetycznych ( t=0,25, 0,5, 1, 1,5,2, 3,4 godziny po rozpoczęciu dializy)
• Pobieranie próbek na koniec dializy (po, t = 0)
• Pobieranie próbek do badań farmakokinetycznych (t = 0,5, 1, 2, 4, 24 godziny po dializie)
• Pobieranie próbek na początku drugiej dializy (t = 44 godziny)
• Pobieranie próbek pod koniec drugiej dializy (t = 48 godzin)

TECHNIKI ANALITYCZNE

Stężenia apiksabanu (ng/ml) zostaną określone na podstawie krzywej kalibracji z użyciem apiksabanu (kalibrator i kontrole apiksabanu, łącznik).

Konwencjonalne antykoagulacja stosowana podczas hemodializy to heparyna lub heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH). Doprowadzi to do znaczącej interferencji z proponowanymi chromogennymi testami aktywności anty-Xa. Aby wykluczyć interferencję antykoagulacji podczas hemodializy w okresie badania, rutynowa antykoagulacja zostanie zmieniona na regionalną antykoagulację cytrynianową zgodnie z lokalnym protokołem w okresie badania. Zastosowane zostaną następujące.

• Tygodniowy okres wypłukiwania heparyny (o małej masie cząsteczkowej), podczas którego hemodializa przeciwzakrzepowa jest zgodna z lokalnym regionalnym protokołem antykoagulacji cytrynianowej (nie należy stosować heparyny (o małej masie cząsteczkowej)).
• W okresie badania antykoagulacja hemodializą jest zgodna z lokalnym regionalnym protokołem antykoagulacji cytrynianowej (nie stosuje się heparyny (o małej masie cząsteczkowej)).

ANALIZY FARMAKOKINETYCZNE

Wartości aktywności anty-Xa (IIU/ml) zostaną przeliczone na dane dotyczące stężenia apiksabanu (ng/ml) w oparciu o uprzednio wykazaną zależność liniową (np. Frost i in., 2014 - PMID: 24697979). Zostaną wygenerowane profile stężenia apiksabanu w funkcji czasu, a obserwowane wartości opisowych parametrów farmakokinetycznych Cmax (szczytowe stężenie w osoczu) oraz czas do osiągnięcia Cmax (Tmax) zostaną określone bezpośrednio na podstawie tych profili. Profile PK będą dalej analizowane za pomocą analizy niekompartmentowej (NCA). Pokrótce, nachylenie (λ) fazy końcowej profilu stężenie-czas zostanie określone za pomocą regresji log-liniowej na odpowiedniej liczbie (zwykle co najmniej 3) punktów danych. Końcowy (eliminacyjny) okres półtrwania (t1/2, λ) zostanie obliczony z Ln(2)/λ. Pole pod krzywą (AUC) między podaniem (czas 0) a ostatnim mierzalnym punktem danych (AUC0-T) zostanie obliczone za pomocą metody trapezoidalnej „Lin up/Log down”. AUCT-∞ zostanie uzyskane z ostatniego mierzalnego stężenia podzielonego przez λ i zostanie zsumowane z AUC0-T w celu uzyskania AUC0-∞ (całkowita ekspozycja). Podobnie, po wykreśleniu iloczynu stężenia w osoczu od czasu w funkcji czasu, zostaną obliczone wartości obszaru pod pierwszą krzywą momentu (AUMC). Średni czas przebywania (MRT, h) uzyska się z AUMC/AUC. Średni okres półtrwania (t1/2) zostanie obliczony jako Ln(2)×MRT. Wartości klirensu po podaniu doustnym („pozorny”) (Cl/F) zostaną uzyskane poprzez podzielenie dawki przez AUC. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss/F) zostanie obliczona jako MRT x Cl/F. Jako alternatywę dla NCA, zbadana zostanie również wykonalność analizy danych za pomocą modelu 1-przedziałowego z absorpcją pierwszego rzędu. Statystyki podsumowujące zostaną zestawione w tabeli dla wszystkich odpowiednich parametrów farmakokinetycznych: (i) parametry opisowe Cmax, Tmax i AUC0-∞ (całkowita ekspozycja), (ii) MRT i średnia t1/2, (iii) podstawowe (podstawowe) parametry farmakokinetyczne Cl /F i Vd/F. Zgłoszone parametry umożliwią odpowiednie porównanie z wcześniej opublikowanymi danymi dotyczącymi farmakokinetyki apiksabanu w różnych populacjach. W celu ustalenia dawki kluczowym parametrem jest AUC0-∞ (całkowita ekspozycja).