Apixaban v konečném stadiu onemocnění ledvin: farmakokinetická studie

ODŮVODNĚNÍ

Chronické onemocnění ledvin (CKD) je jednou z epidemií moderní doby. V nedávném National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) se celková prevalence CKD (stádia 1 až 4) zvýšila z 10,0 % v letech 1988–1994 na 13,1 % v letech 1999–2004 (1). Přibývající údaje ukazují na letální synergii mezi chronickým onemocněním ledvin (CKD) a kardiovaskulárním onemocněním (CVD) [2,3,4] Fibrilace síní (AF) je důležitým přidruženým onemocněním u pacientů s CKD. Zatímco prevalence se liší region od regionu, odhaduje se, že 5 až 10 % dialyzovaných pacientů má FS (5). Analýzy amerického systému renálních dat (USRDS) ukazují, že prevalence FS u pacientů s hemodialýzou stále stoupá [6]. Prevalentní FS je pozitivně spojena s mortalitou ze všech příčin a cévní mozkovou příhodou, podobně jako u běžné populace (5).

Volbu optimálního antikoagulačního režimu u hemodialyzovaných pacientů s FS brzdí nedostatek randomizovaných kontrolovaných studií. Údaje z pozorování podporují použití skóre CHADS2 pro stratifikaci rizika FS u HD (5). Analýzy užitné hodnoty naznačují, že warfarin se zdá být optimální terapií k prevenci tromboembolické cévní mozkové příhody u hemodialyzovaných pacientů s FS (7). Tyto analýzy však extrapolují snížení rizika cévní mozkové příhody pozorované v randomizovaných studiích léčby perorálními antagonisty vitaminu K v obecné populaci (7). Retrospektivní i prospektivní observační údaje však pozorují zvýšené riziko cévní mozkové příhody u pacientů s HD, kteří užívají perorální léčbu AF antagonisty vitaminu K (8,5).

Nedávné poznatky vrhají znepokojivé světlo na pleiotropní účinky perorální léčby antagonisty vitaminu K u pacientů s pokročilým chronickým onemocněním ledvin. Kromě podpory podkarboxylace pro- a antikoagulačních faktorů (II, VII, IX, X, protein S, protein C) zůstává podkarboxylováno několik dalších proteinů obsahujících glutaminovou doménu. Matrix-Gla protein je silný inhibitor kalcifikace. Nefosforylovaný matrix-Gla protein byl u HD pacientů spojován s celkovou mortalitou a kardiovaskulární mortalitou (9). Údaje z pozorování naznačují, že pacienti léčení perorálními antagonisty vitaminu K vykazují vyšší valvulární a koronární vápník (10). Prospektivní studie v současnosti zkoumají účinky suplementace vitaminem K na vývoj vaskulární kalcifikace u pacientů s terminálním onemocněním ledvin a na kalcifikace aortální chlopně.

Apixaban je nový perorální přímý inhibitor faktoru Xa; U pacientů s fibrilací síní byl apixaban lepší než warfarin v prevenci cévní mozkové příhody nebo systémové embolie, způsoboval méně krvácení a vedl k nižší mortalitě (studie ARISTOTLE) (11). Důležitým přínosem apixabanu ve srovnání s jinými nedávnými NOAC, např. dabigatranu a rivaroxabanu je, že eliminace je méně závislá na funkci ledvin, protože pouze 25 % se vylučuje ledvinami a 75 % se vylučuje hepatobiliárním systémem, s průměrným poločasem eliminace 8-15 hodin u zdravých dospělých.

Vzhledem k příznivému profilu výsledků ve srovnání s perorálními antagonisty vitaminu K u pacientů s normální funkcí ledvin a u pacientů s mírným až středně závažným onemocněním ledvin a vzhledem k potenciálním závažným vedlejším účinkům perorálních antagonistů vitaminu K v konečném stádiu onemocnění ledvin může být apixaban atraktivní alternativa systémové antikoagulace u dialyzovaných pacientů. Farmakokinetika apixabanu v konečném stadiu renálního onemocnění není dobře charakterizována.

HYPOTÉZA Farmakokinetický profil apixabanu umožňuje bezpečné použití u pacientů s terminálním onemocněním ledvin

NÁVRH STUDIE Otevřená nerandomizovaná farmakokinetická studie fáze II.

STUDIJNÍ CÍLE

Hlavní:

Stanovení interdialytické farmakokinetiky apixabanu

Sekundární:

• Stanovit intradialytickou farmakokinetiku apixabanu
• Zjištění dávky apixabanu u pacientů léčených hemodialýzou

DÁVKOVÁNÍ A ČASOVÁNÍ Část A - interdialytická kinetika Titrace dávky

1. jednorázová dávka 2,5 mg po dialýze
2. jednorázová dávka 5 mg po dialýze Vzhledem k tomu, že studované léčivo je podáváno bezprostředně po dialýze, část A poskytne interdialytické PK údaje (primární cíl)

Část B - intra- plus interdialytická farmakokinetika Titrace dávky

1. jedna dávka 2,5 mg 30 minut před dialýzou
2. jedna dávka 5 mg 30 minut před dialýzou Protože studované léčivo je podáváno 30 minut před dialýzou, část B poskytne intradialytická kinetická PK data (sekundární cíl). Protože očekáváme, že účinek studovaného léku se na konci dialýzy úplně neztratí, budeme pokračovat ve vzorkování krve v pevně stanovených časových bodech po ukončení dialýzy. Tyto údaje mohou přispět k interdialytické PK (primární cíl studie).

POČET ÚČASTNÍKŮ STUDIE

Naším cílem je zahrnout 6 pacientů pro každou část a dávkování:

Část A - Interdialytická kinetika 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Část B - Intra-plus interdialytická kinetika 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Na základě předchozích publikací o farmakokinetice jedné dávky apixabanu u zdravých dobrovolníků (12) očekáváme, že 6 pacientů na část poskytne dostatek dat pro vytvoření profilů PK.

PLÁNOVANÝ ODBĚR KRVE

Část A - Interdialytická kinetika (dávkování po dialýze)

• Odběr vzorků na začátku první dialýzy (před)
• Odběr vzorků na konci dialýzy (post, t = 0)
• Odběr vzorků pro farmakokinetiku (t = 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 hodin po dialýze)
• Odběr vzorků na začátku druhé dialýzy (t = 44 hodin)
• Odběr vzorků na konci druhé dialýzy (t = 48 hodin)

Část B - Intradialytická kinetika (dávkování před dialýzou)

• Odběr vzorků na začátku první dialýzy (před)
• Odběr vzorků pro farmakokinetiku (t=0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3,4 hodiny po zahájení dialýzy)
• Odběr vzorků na konci dialýzy (post, t = 0)
• Odběr vzorků pro farmakokinetiku (t = 0,5, 1, 2, 4, 24 hodin po dialýze)
• Odběr vzorků na začátku druhé dialýzy (t = 44 hodin)
• Odběr vzorků na konci druhé dialýzy (t = 48 hodin)

ANALYTICKÉ TECHNIKY

Koncentrace apixabanu (ng/ml) budou stanoveny na základě kalibrační křivky s Apixabanem (Apixaban Calibrator and controls, Hyphen).

Běžnou antikoagulací používanou pro hemodialýzu je heparin nebo nízkomolekulární hepariny (LMWH). To povede k významné interferenci s navrhovanými testy chromogenní anti-Xa aktivity. Aby se vyloučila interference antikoagulace pro hemodialýzu během období studie, bude rutinní antikoagulace převedena na regionální citrátovou antikoagulaci podle místního protokolu během období studie. Použije se následující.

• Týdenní vymývací období (níz
• Během sledovaného období probíhá hemodialýza antikoagulace podle místního regionálního citrátového antikoagulačního protokolu (bez použití (nízkomolekulárních) heparinů).

FARMAKOKINETICKÉ ANALÝZY

Hodnoty aktivity anti-Xa (IIU/ml) budou převedeny na údaje o koncentraci apixabanu (ng/ml) na základě dříve prokázaného lineárního vztahu (např. Frost a kol., 2014 - PMID: 24697979). Budou generovány profily koncentrace apixabanu a času a pozorované hodnoty pro popisné PK parametry Cmax (vrcholová plazmatická koncentrace) a čas do Cmax (Tmax) budou určeny přímo z těchto profilů. PK profily budou dále analyzovány nekompartmentální analýzou (NCA). Stručně řečeno, směrnice (A) koncové fáze profilu koncentrace-čas bude určena log-lineární regresí na vhodném počtu (typicky alespoň 3) datových bodů. Konečný (eliminační) poločas (t1/2, λ) bude vypočítán z Ln(2)/λ. Plocha pod křivkou (AUC) mezi podáním (čas 0) a posledním měřitelným datovým bodem (AUC0-T) bude vypočítána pomocí lichoběžníkové metody „Lin up/Log down“. AUCT-∞ bude získáno z poslední měřitelné koncentrace dělené λ a bude sečteno s AUC0-T pro získání AUC0-∞ (celková expozice). Podobně po vynesení produktů koncentrace v plazmě na čase jako funkce času budou vypočteny hodnoty plochy pod první momentovou křivkou (AUMC). Střední doba zdržení (MRT, h) bude získána z AUMC/AUC. Střední poločas (t1/2) se vypočte jako Ln(2)×MRT. Hodnoty orální („zdánlivé“) clearance (Cl/F) se získají dělením dávky AUC. Distribuční objem v ustáleném stavu (Vdss/F) bude získán jako MRT x Cl/F. Jako alternativa k NCA bude rovněž prozkoumána proveditelnost analýzy dat pomocí 1-kompartmentového modelu s absorpcí prvního řádu. Souhrnné statistiky budou sestaveny do tabulky pro všechny relevantní PK parametry: (i) popisné parametry Cmax, Tmax a AUC0-∞ (celková expozice), (ii) MRT a průměr t1/2, (iii) primární (základní) PK parametry Cl /F a Vd/F. Uvedené parametry umožní vhodné srovnání s dříve publikovanými údaji o PK apixabanu v různých populacích. Pro účely zjištění dávky představuje klíčový parametr AUC0-∞ (celková expozice).