Apixabán en la enfermedad renal en etapa terminal: un estudio de farmacocinética

RAZÓN FUNDAMENTAL

La Enfermedad Renal Crónica (ERC) es una de las epidemias de los tiempos modernos. En la reciente Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES), la prevalencia general de la ERC (etapas 1 a 4) aumentó del 10,0 % en 1988-1994 al 13,1 % en 1999-2004 (1). Cada vez más datos apuntan a la sinergia letal entre la enfermedad renal crónica (ERC) y la enfermedad cardiovascular (ECV) (2,3,4) La fibrilación auricular (FA) es una condición comórbida importante en pacientes con ERC. Si bien la prevalencia difiere de una región a otra, se estima que entre el 5 y el 10 % de los pacientes en diálisis tienen FA (5). Los análisis del sistema de datos renales de EE. UU. (USRDS) demuestran que la prevalencia de FA en pacientes con hemodiálisis sigue aumentando (6). La FA prevalente se asocia positivamente con la mortalidad por todas las causas y el ictus, de forma similar a la de la población general (5).

La elección del régimen de anticoagulación óptimo para pacientes en hemodiálisis con FA se ve obstaculizada por la falta de ensayos controlados aleatorios. Los datos observacionales respaldan el uso de la puntuación CHADS2 para la estratificación del riesgo de FA en HD (5). Los análisis de costo-utilidad sugieren que la warfarina parece ser la terapia óptima para prevenir el accidente cerebrovascular tromboembólico en pacientes en hemodiálisis con FA (7). Sin embargo, estos análisis extrapolan la disminución del riesgo de accidente cerebrovascular observada en ensayos aleatorizados de la terapia oral con antagonistas de la vitamina K en la población general (7). Sin embargo, tanto los datos observacionales retrospectivos como los prospectivos observan un mayor riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con HD que reciben terapia oral con antagonistas de la vitamina K para la FA (8,5).

Hallazgos recientes arrojan una luz preocupante sobre los efectos pleiotrópicos de la terapia oral con antagonistas de la vitamina K en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada. Además de promover la carboxilación insuficiente de los factores pro y anticoagulantes (II, VII, IX, X, proteína S, proteína C), varias otras proteínas que contienen dominios de glutamina permanecen carboxiladas. La proteína Matrix-Gla es un poderoso inhibidor de la calcificación. La proteína Matrix-Gla no fosforilada se ha asociado con mortalidad general y mortalidad cardiovascular en pacientes en HD (9). Los datos de observación sugieren que los pacientes tratados con antagonistas orales de la vitamina K muestran niveles más altos de calcio valvular y coronario (10). Los ensayos prospectivos investigan actualmente los efectos de la suplementación con vitamina K en la evolución de la calcificación vascular en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal y en las calcificaciones de la válvula aórtica.

Apixaban es un nuevo inhibidor oral directo del factor Xa; En pacientes con fibrilación auricular, apixabán fue superior a la warfarina en la prevención de accidentes cerebrovasculares o embolias sistémicas, causó menos sangrado y resultó en una mortalidad más baja (ensayo ARISTOTLE) (11). Un beneficio importante de apixaban en comparación con otros NOAC recientes, p. dabigatrán y rivaroxabán, es que la eliminación depende menos de la función renal ya que solo el 25% se excreta por vía renal y el 75% por el sistema hepatobiliar, con una vida media de eliminación media de 8-15 horas en adultos sanos.

Dado su perfil de resultados favorable en comparación con los antagonistas orales de la vitamina K en pacientes con función renal normal y en pacientes con enfermedad renal de leve a moderada, y dados los posibles efectos secundarios graves de los antagonistas orales de la vitamina K en la enfermedad renal en etapa terminal, el apixabán puede ser un alternativa atractiva para la anticoagulación sistémica en pacientes en diálisis. La farmacocinética de apixabán en la enfermedad renal terminal no está bien caracterizada.

HIPÓTESIS El perfil farmacocinético de apixabán permite un uso seguro en pacientes con enfermedad renal terminal

DISEÑO DEL ESTUDIO Estudio de farmacocinética de fase II no aleatorizado de etiqueta abierta.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO

Primario:

Determinar la farmacocinética interdialítica de Apixabán

Secundario:

• Determinar la farmacocinética intradiálisis de Apixabán
• Búsqueda de dosis de apixabán en pacientes tratados con hemodiálisis

DOSIFICACIÓN Y TIEMPO Parte A: cinética interdialítica Titulación de dosis

1. dosis única 2,5 mg posdiálisis
2. dosis única de 5 mg después de la diálisis Como el fármaco del estudio se administra inmediatamente después de la diálisis, la parte A proporcionará datos farmacocinéticos interdiálisis (objetivo principal)

Parte B: farmacocinética intra e interdiálisis Titulación de dosis

1. dosis única 2,5 mg 30 minutos antes de la diálisis
2. dosis única de 5 mg 30 minutos antes de la diálisis Como el fármaco del estudio se administra 30 minutos antes de la diálisis, la parte B proporcionará datos PK cinéticos intradiálisis (objetivo secundario). Como esperamos que el efecto del fármaco del estudio no se pierda por completo al final de la sesión de diálisis, continuaremos tomando muestras de sangre en puntos de tiempo fijos después del final de la diálisis. Estos datos pueden contribuir a la farmacocinética interdiálisis (objetivo principal del estudio).

NÚMERO DE PARTICIPANTES EN EL ESTUDIO

Nuestro objetivo es incluir 6 pacientes para cada parte y dosis:

Parte A - Cinética interdiálisis 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Parte B - Cinética interdiálisis intra- plus 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Según publicaciones anteriores sobre la farmacocinética de dosis única de apixabán en voluntarios sanos (12), esperamos que 6 pacientes por parte proporcionen datos suficientes para generar perfiles farmacocinéticos.

MUESTREO DE SANGRE PROGRAMADO

Parte A: cinética interdiálisis (dosificación posterior a la diálisis)

• Muestreo al inicio de la primera diálisis (pre)
• Muestreo al final de la diálisis (post, t = 0)
• Muestreo para farmacocinética (t = 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 horas después de la diálisis)
• Toma de muestra al inicio de la segunda diálisis (t = 44 horas)
• Toma de muestras al final de la segunda diálisis (t = 48 horas)

Parte B - Cinética intradiálisis (dosificación previa a la diálisis)

• Muestreo al inicio de la primera diálisis (pre)
• Muestreo para farmacocinética ( t=0.25, 0.5, 1, 1.5,2, 3,4 horas después del inicio de la diálisis)
• Muestreo al final de la diálisis (post, t = 0)
• Muestreo para farmacocinética (t = 0,5, 1, 2, 4, 24 horas después de la diálisis)
• Toma de muestra al inicio de la segunda diálisis (t = 44 horas)
• Toma de muestras al final de la segunda diálisis (t = 48 horas)

TÉCNICAS ANALÍTICAS

Las concentraciones de apixaban (ng/mL) se determinarán en base a una curva de calibración con Apixaban (Calibrador y controles de Apixaban, Guión).

La anticoagulación convencional utilizada para la hemodiálisis es mediante heparina o heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Esto conducirá a una interferencia significativa con los ensayos cromogénicos de actividad anti-Xa propuestos. Para excluir la interferencia de la anticoagulación para hemodiálisis durante el período de estudio, la anticoagulación de rutina se cambiará a anticoagulación con citrato regional de acuerdo con el protocolo local durante el período de estudio. Se aplicará lo siguiente.

• Período de lavado de una semana de heparina (de bajo peso molecular), durante el cual la anticoagulación de hemodiálisis se realiza de acuerdo con el protocolo regional local de anticoagulación con citrato (sin uso de heparinas (de bajo peso molecular)).
• Durante el período de estudio, la anticoagulación de hemodiálisis se realiza de acuerdo con el protocolo regional local de anticoagulación con citrato (sin uso de heparinas (de bajo peso molecular)).

ANÁLISIS DE FARMACOCINÉTICA

Los valores de actividad anti-Xa (IIU/ml) se convertirán en datos de concentración de apixabán (ng/ml) en función de la relación lineal demostrada anteriormente (p. Frost et al., 2014 - PMID: 24697979). Se generarán perfiles de concentración-tiempo de apixaban y los valores observados para los parámetros farmacocinéticos descriptivos Cmax (concentración plasmática máxima) y el tiempo hasta la Cmax (Tmax) se determinarán directamente a partir de estos perfiles. Los perfiles PK se analizarán más a fondo con un análisis no compartimental (NCA). Brevemente, la pendiente (λ) de la fase terminal del perfil de concentración-tiempo se determinará mediante regresión logarítmica lineal en el número apropiado (típicamente al menos 3) de puntos de datos. La semivida terminal (de eliminación) (t1/2, λ) se calculará a partir de Ln(2)/λ. El área bajo la curva (AUC) entre la administración (tiempo 0) y el último punto de datos medibles (AUC0-T) se calculará con el método trapezoidal 'Lin up/Log down'. El AUCT-∞ se obtendrá a partir de la última concentración medible dividida por λ, y se sumará con AUC0-T para obtener AUC0-∞ (exposición total). De manera similar, después de graficar los productos de concentración de plasma-tiempo en función del tiempo, se calcularán los valores del área bajo la primera curva de momento (AUMC). El tiempo medio de residencia (MRT, h) se obtendrá de AUMC/AUC. La vida media media (t1/2) se calculará como Ln(2)×MRT. Los valores de depuración oral ("aparente") (Cl/F) se obtendrán dividiendo la dosis por el AUC. El volumen de distribución en régimen permanente (Vdss/F) se obtendrá como MRT x Cl/F. Como alternativa a NCA, también se explorará la viabilidad de analizar los datos con un modelo de 1 compartimento con absorción de primer orden. Se tabularán estadísticas resumidas para todos los parámetros farmacocinéticos relevantes: (i) los parámetros descriptivos Cmax, Tmax y AUC0-∞ (exposición total), (ii) MRT y media t1/2, (iii) los parámetros farmacocinéticos primarios (fundamentales) Cl /F y Vd/F. Los parámetros informados permitirán una comparación adecuada con los datos publicados previamente sobre la farmacocinética de apixabán en varias poblaciones. A los efectos de determinar la dosis, AUC0-∞ (exposición total) representa el parámetro clave.