Apixaban i slutstadiet av njursjukdom: en farmakokinetisk studie

LOGISK GRUND

Kronisk njursjukdom (CKD) är en av de moderna epidemierna. I den nyligen genomförda National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) ökade den totala prevalensen av CKD (stadier 1 till 4) från 10,0 % 1988-1994 till 13,1 % 1999-2004 (1). Monterande data pekar på den dödliga synergin mellan kronisk njursjukdom (CKD) och kardiovaskulär sjukdom (CVD) (2,3,4) Förmaksflimmer (AF) är ett viktigt samsjukligt tillstånd hos patienter med CKD. Även om prevalensen skiljer sig från region till region, uppskattas det att mellan 5 och 10 % av dialyspatienterna har AF (5). Analyser av det amerikanska njurdatasystemet (USRDS) visar att prevalensen av AF hos patienter med hemodialys fortsätter att öka (6). Prevalent AF är positivt associerat med dödlighet av alla orsaker och stroke, liknande den för den allmänna befolkningen (5).

Valet av den optimala antikoagulationsregimen för hemodialyspatienter med AF hämmas av bristen på randomiserade kontrollerade studier. Observationsdata stödjer användningen av CHADS2-poängen för riskstratifiering av AF i HD (5). Kostnadsanalyser tyder på att warfarin verkar vara den optimala behandlingen för att förhindra tromboembolisk stroke hos hemodialyspatienter med AF (7). Dessa analyser extrapolerar dock den minskning av risken för stroke som observerats i randomiserade studier av oral vitamin K-antagonistbehandling i den allmänna befolkningen (7). Både retrospektiva och prospektiva observationsdata observerar dock en ökad risk för stroke hos HD-patienter som får oral vitamin K-antagonistbehandling för AF (8,5).

Nya fynd kastar ett oroande ljus över de pleiotropa effekterna av oral vitamin K-antagonistterapi hos patienter med avancerad kronisk njursjukdom. Förutom att främja underkarboxylering av pro- och antikoagulantfaktorerna (II, VII, IX, X, protein S, protein C) förblir flera andra glutamindomäninnehållande proteiner underkarboxylerade. Matrix-Gla protein är en kraftfull förkalkningshämmare. Icke-fosforylerat matrix-Gla-protein har associerats med total mortalitet och kardiovaskulär mortalitet hos HD-patienter (9). Observationsdata tyder på att patienter som behandlats med orala vitamin K-antagonister uppvisar högre valvulärt och koronarkalcium (10). Prospektiva studier undersöker för närvarande effekterna av vitamin K-tillskott på utvecklingen av vaskulär förkalkning hos patienter med njursjukdom i slutstadiet och på aortaklaffförkalkning.

Apixaban är en ny oral direkt faktor Xa-hämmare; Hos patienter med förmaksflimmer var apixaban överlägset warfarin när det gäller att förebygga stroke eller systemisk emboli, orsakade mindre blödningar och resulterade i lägre mortalitet (ARISTOTLE-studien) (11). En viktig fördel med apixaban jämfört med andra nya NOAC, t.ex. dabigatran och rivaroxaban, är att elimineringen är mindre beroende av njurfunktionen eftersom endast 25 % utsöndras via njurarna och 75 % utsöndras via lever och gallvägar, med en genomsnittlig eliminationshalveringstid på 8-15 timmar hos friska vuxna.

Med tanke på dess gynnsamma resultatprofil jämfört med orala vitamin K-antagonister hos patienter med normal njurfunktion och hos patienter med mild till måttlig njursjukdom och med tanke på de potentiella allvarliga biverkningarna av orala vitamin K-antagonister vid njursjukdom i slutstadiet, kan apixaban vara en attraktivt alternativ för systemisk antikoagulering hos dialyspatienter. Farmakokinetiken för apixaban vid njursjukdom i slutstadiet är inte väl karakteriserad.

HYPOTES Den farmakokinetiska profilen för apixaban möjliggör säker användning hos patienter med njursjukdom i slutstadiet

STUDIEUPPLYSNING Öppen icke-randomiserad fas II farmakokinetikstudie.

STUDIENS MÅL

Primär:

För att bestämma interdialytisk farmakokinetik för Apixaban

Sekundär:

• För att bestämma intra-dialytisk farmakokinetik för Apixaban
• Dosfynd av apixaban hos patienter som behandlas med hemodialys

DOSERING OCH TIDSTÄLLNING Del A - interdialytisk kinetik Dostitrering

1. engångsdos 2,5 mg efter dialys
2. enkeldos 5 mg efter dialys Eftersom studieläkemedlet administreras omedelbart efter dialys kommer del A att tillhandahålla interdialytiska farmakokinetiska data (primärt syfte)

Del B - intra- plus interdialytisk farmakokinetik Dostitrering

1. enkeldos 2,5 mg 30 minuter före dialys
2. enkeldos 5 mg 30 minuter före dialys Eftersom studieläkemedlet administreras 30 minuter före dialys kommer del B att tillhandahålla intradialytiska kinetiska farmakokinetiska data (sekundärt mål). Eftersom vi förväntar oss att studieläkemedlets effekt inte är helt förlorad i slutet av dialyssessionen, kommer vi att fortsätta ta blodprov vid fastställda tidpunkter efter avslutad dialys. Dessa data kan bidra till interdialytisk PK (primärt studiemål).

ANTAL STUDIEDELTAGARE

Vi strävar efter att inkludera 6 patienter för varje del och dosering:

Del A - Interdialytisk kinetik 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Del B - Intra-plus interdialytisk kinetik 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Baserat på tidigare publikationer om enkeldos farmakokinetik för apixaban hos friska frivilliga (12), förväntar vi oss att 6 patienter per del kommer att tillhandahålla tillräckligt med data för att generera PK-profiler.

SCHEMALAGD BLODPROVTAGNING

Del A - Interdialytisk kinetik (dosering efter dialys)

• Provtagning vid start av första dialys (för)
• Provtagning vid slutet av dialys (post, t = 0)
• Provtagning för farmakokinetik (t =0,5, 1, 2, 4, 8, 24 timmar efter dialys)
• Provtagning vid start av andra dialys (t = 44 timmar)
• Provtagning i slutet av den andra dialysen (t = 48 timmar)

Del B - Intradialytisk kinetik (dosering före dialys)

• Provtagning vid start av första dialys (för)
• Provtagning för farmakokinetik (t=0,25, 0,5, 1, 1,5,2, 3,4 timmar efter dialysstart)
• Provtagning vid slutet av dialys (post, t = 0)
• Provtagning för farmakokinetik (t =0,5, 1, 2, 4, 24 timmar efter dialys)
• Provtagning vid start av andra dialys (t = 44 timmar)
• Provtagning i slutet av den andra dialysen (t = 48 timmar)

ANALYTISKA TEKNIKER

Apixabankoncentrationer (ng/ml) kommer att bestämmas baserat på en kalibreringskurva med Apixaban (Apixaban Calibrator och kontroller, bindestreck).

Konventionell antikoagulering som används för hemodialys är av heparin eller lågmolekylära hepariner (LMWH). Detta kommer att leda till betydande interferens med de föreslagna kromogena anti-Xa-aktivitetsanalyserna. För att utesluta interferens av antikoagulering för hemodialys under studieperioden kommer den rutinmässiga antikoaguleringen att bytas till regional citratantikoagulation enligt lokalt protokoll under studieperioden. Följande kommer att tillämpas.

• En veckas uttvättningsperiod för (lågmolekylär) heparin, under vilken hemodialysantikoagulation är enligt det lokala regionala citratantikoagulationsprotokollet (ingen användning av (lågmolekylär) hepariner).
• Under studieperioden är hemodialysantikoagulation enligt det lokala regionala citratantikoagulationsprotokollet (ingen användning av (lågmolekylära) hepariner).

FARMAKOKINETISKA ANALYSER

Anti-Xa-aktivitetsvärden (IIU/mL) kommer att omvandlas till apixabankoncentrationsdata (ng/mL) baserat på det tidigare påvisade linjära sambandet (t.ex. Frost et al., 2014 - PMID: 24697979). Apixaban-koncentration-tidsprofiler kommer att genereras och observerade värden för de beskrivande PK-parametrarna Cmax (toppplasmakoncentration) och tiden till Cmax (Tmax) kommer att bestämmas direkt från dessa profiler. PK-profiler kommer att analyseras ytterligare med icke-kompartmentell analys (NCA). Kortfattat kommer lutningen (λ) för den slutliga fasen av koncentrations-tidsprofilen att bestämmas genom log-linjär regression på det lämpliga antalet (typiskt minst 3) datapunkter. Den terminala (eliminerings-) halveringstiden (t1/2, λ) kommer att beräknas från Ln(2)/λ. Arean under kurvan (AUC) mellan administrering (tid 0) och den sista mätbara datapunkten (AUC0-T) kommer att beräknas med trapetsmetoden 'Lin up/Log down'. AUCT-∞ kommer att erhållas från den sista mätbara koncentrationen dividerat med λ, och kommer att summeras med AUC0-T för att erhålla AUC0-∞ (total exponering). På liknande sätt kommer värden för area under den första momentkurvan (AUMC) att beräknas efter att plasmakoncentration-tidsprodukter har plottats som en funktion av tiden. Den genomsnittliga uppehållstiden (MRT, h) kommer att erhållas från AUMC/AUC. Medelhalveringstid (t1/2) kommer att beräknas som Ln(2)×MRT. Orala ('skenbara') clearance-värden (Cl/F) kommer att erhållas genom att dividera dosen med AUC. Distributionsvolymen vid konstant (Vdss/F) kommer att erhållas som MRT x Cl/F. Som alternativ till NCA kommer möjligheten att analysera data med en 1-kompartmentmodell med första ordningens absorption också att undersökas. Sammanfattande statistik kommer att tas i tabellform för alla relevanta PK-parametrar: (i) de beskrivande parametrarna Cmax, Tmax och AUC0-∞ (total exponering), (ii) MRT och medelvärde t1/2, (iii) de primära (grundläggande) PK-parametrarna Cl /F och Vd/F. Rapporterade parametrar kommer att möjliggöra lämplig jämförelse med tidigare publicerade data om apixaban PK i olika populationer. För att hitta dos representerar AUC0-∞ (total exponering) nyckelparametern.