Apixaban végstádiumú vesebetegségben: Farmakokinetikai vizsgálat

INDOKOLÁS

A krónikus vesebetegség (CKD) a modern idők egyik járványa. A legutóbbi Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálati Felmérésben (NHANES) a krónikus vesebetegség (1-4 stádium) általános prevalenciája az 1988-1994-es 10,0%-ról 1999-2004-ben 13,1%-ra nőtt (1). A növekvő adatok a krónikus vesebetegség (CKD) és a szív- és érrendszeri betegség (CVD) közötti halálos szinergiára utalnak (2,3,4) A pitvarfibrilláció (AF) fontos társbetegség a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. Míg a prevalencia régiónként eltérő, a becslések szerint a dializált betegek 5-10%-a szenved AF-ben (5). Az US Renal Data System (USRDS) elemzései azt mutatják, hogy az AF prevalenciája a hemodializált betegek körében tovább növekszik (6). Az elterjedt AF pozitív kapcsolatban áll az összes okból bekövetkező mortalitással és a stroke-kal, hasonlóan az általános populációhoz (5).

A PF-ben szenvedő hemodializált betegek optimális véralvadásgátló kezelési rendjének megválasztását hátráltatja a randomizált, kontrollos vizsgálatok hiánya. A megfigyelési adatok alátámasztják a CHADS2-score használatát az AF kockázati rétegzésére HD-ben (5). A költség-haszon elemzések arra utalnak, hogy a warfarin az optimális terápia a thromboemboliás stroke megelőzésére AF-ben szenvedő hemodializált betegeknél (7). Ezek az elemzések azonban extrapolálják a stroke kockázatának csökkenését, amelyet az orális K-vitamin antagonista terápia randomizált vizsgálatai során figyeltek meg az általános populációban (7). Mind a retrospektív, mind a prospektív megfigyelési adatok azonban megnövekedett stroke kockázatot mutatnak az AF miatt orális K-vitamin antagonista kezelésben részesülő HD betegeknél (8,5).

A legújabb eredmények aggasztó fényt vetnek az orális K-vitamin antagonista terápia pleiotróp hatásaira előrehaladott krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél. A pro- és antikoaguláns faktorok (II, VII, IX, X, protein S, protein C) alulkarboxilációja mellett számos más glutamin domént tartalmazó fehérje is alulkarboxilált marad. A Matrix-Gla fehérje erős meszesedésgátló. A nem foszforilált mátrix-Gla fehérjét összefüggésbe hozták a HD-betegek általános mortalitásával és kardiovaszkuláris mortalitásával (9). A megfigyelési adatok arra utalnak, hogy az orális K-vitamin antagonistákkal kezelt betegek magasabb billentyű- és koszorúér-kalciumot mutatnak (10). Prospektív vizsgálatok jelenleg a K-vitamin-pótlás hatásait vizsgálják a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek vaszkuláris meszesedésének kialakulására és az aortabillentyű meszesedésére.

Az apixaban egy új, orális Xa faktor közvetlen inhibitora; Pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél az apixaban jobb volt a warfarinnál a stroke vagy a szisztémás embólia megelőzésében, kevesebb vérzést okozott, és alacsonyabb mortalitást eredményezett (az ARISTOTLE-vizsgálat) (11). Az apixaban fontos előnye a többi közelmúltbeli NOAC-hoz képest, pl. A dabigatrán és a rivaroxaban esetében az elimináció kevésbé függ a veseműködéstől, mivel csak 25% ürül a vesén keresztül, és 75% a hepatobiliaris rendszeren keresztül, az átlagos eliminációs felezési idő pedig 8-15 óra egészséges felnőtteknél.

Tekintettel az orális K-vitamin-antagonistákhoz képest kedvező kimenetelére normál veseműködésű és enyhe vagy közepesen súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél, valamint az orális K-vitamin-antagonisták potenciális súlyos mellékhatásai a végstádiumú vesebetegségben, az apixaban vonzó alternatíva a dializált betegek szisztémás véralvadásgátló kezeléséhez. Az apixaban farmakokinetikája végstádiumú vesebetegségben nem jól jellemezhető.

HIPOTÉZIS Az apixaban farmakokinetikai profilja biztonságos alkalmazást tesz lehetővé végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél

A VIZSGÁLAT TERVEZÉSE Nyílt, nem randomizált II. fázisú farmakokinetikai vizsgálat.

TANULMÁNY CÉLKITŰZÉSEI

Elsődleges:

Az Apixaban inter-dialitikus farmakokinetikájának meghatározása

Másodlagos:

• Az Apixaban intradialitikus farmakokinetikájának meghatározása
• Az apixaban dózisának megállapítása hemodialízissel kezelt betegeknél

ADAGOLÁS ÉS IDŐZÍTÉS A. rész – interdialitikus kinetika Dózistitrálás

1. egyszeri adag 2,5 mg dialízis után
2. Egyszeri adag 5 mg dialízis után Mivel a vizsgálati gyógyszert közvetlenül a dialízis után adják be, az A rész interdialitikus farmakokinetikai adatokat szolgáltat (elsődleges cél)

B rész – intra-plusz interdialitikus farmakokinetika Dózistitrálás

1. egyszeri adag 2,5 mg 30 perc a dialízis előtt
2. egyszeri adag 5 mg 30 perc dialízis előtt Mivel a vizsgálati gyógyszert 30 perccel a dialízis előtt adják be, a B rész intradialitikus kinetikai farmakokinetikai adatokat szolgáltat (másodlagos cél). Mivel arra számítunk, hogy a vizsgált gyógyszer hatása a dialízis végére nem szűnik meg teljesen, ezért a dialízis befejezése után meghatározott időpontokban folytatjuk a vérmintavételt. Ezek az adatok hozzájárulhatnak az interdialitikus PK-hoz (elsődleges vizsgálati cél).

A TANULMÁNYBAN RÉSZTVEVŐK SZÁMA

Célunk, hogy részenként és adagonként 6 beteget vonjunk be:

A rész – Interdialitikus kinetika 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

B rész – Intra-plusz interdialitikus kinetika 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Az apixaban egyszeri adagolású farmakokinetikájáról egészséges önkénteseken végzett korábbi publikációk alapján (12) azt várjuk, hogy részenként 6 beteg elegendő adatot fog szolgáltatni a PK-profilok létrehozásához.

TERVEZETT VÉMVEVÉTEL

A rész – Interdialitikus kinetika (dialízis utáni adagolás)

• Mintavétel az első dialízis kezdetekor (előzetes)
• Mintavétel a dialízis végén (post, t = 0)
• Farmakokinetikai mintavétel (t = 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 órával a dialízis után)
• Mintavétel a második dialízis kezdetekor (t = 44 óra)
• Mintavétel a második dialízis végén (t = 48 óra)

B rész – Intradialitikus kinetika (dialízis előtti adagolás)

• Mintavétel az első dialízis kezdetekor (előzetes)
• Farmakokinetikai mintavétel (t=0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3,4 órával a dialízis megkezdése után)
• Mintavétel a dialízis végén (post, t = 0)
• Farmakokinetikai mintavétel (t = 0,5, 1, 2, 4, 24 órával a dialízis után)
• Mintavétel a második dialízis kezdetekor (t = 44 óra)
• Mintavétel a második dialízis végén (t = 48 óra)

ANALITIKAI TECHNIKÁK

Az apixaban koncentrációkat (ng/mL) az Apixaban (Apixaban Calibrator and controls, kötőjel) kalibrációs görbe alapján határozzák meg.

A hemodialízishez használt hagyományos véralvadásgátló heparin vagy alacsony molekulatömegű heparin (LMWH). Ez jelentős interferenciához vezet a javasolt kromogén anti-Xa aktivitási vizsgálatokban. A vizsgálati időszak alatt a hemodialízis során alkalmazott véralvadásgátló hatás kizárása érdekében a rutin antikoagulációt regionális citrát antikoagulációra kell átállítani a vizsgálati időszak alatt a helyi protokoll szerint. A következők kerülnek alkalmazásra.

• Egy hetes (kis molekulatömegű) heparin kimosási periódusa, amely alatt a hemodialízis antikoaguláns a helyi regionális citrát antikoagulációs protokoll szerint történik (nem használnak (kis molekulatömegű) heparint).
• A vizsgált időszakban a hemodialízis antikoaguláns a helyi regionális citrát antikoagulációs protokoll szerint történik (kis molekulatömegű heparint nem használnak).

FARMAKOKINETIKAI ELEMZÉSEK

Az anti-Xa aktivitási értékeket (IIU/mL) a korábban kimutatott lineáris összefüggés alapján (pl. Frost et al., 2014 – PMID: 24697979). Az apixaban koncentráció-idő profilok létrehozása és a leíró PK paraméterek Cmax (csúcs plazmakoncentráció) és a Cmax eléréséig eltelt idő (Tmax) megfigyelt értékei közvetlenül ezekből a profilokból kerülnek meghatározásra. A PK-profilokat nem kompartmentális analízissel (NCA) tovább elemzik. Röviden, a koncentráció-idő profil terminális fázisának meredekségét (λ) log-lineáris regresszióval határozzuk meg a megfelelő számú (jellemzően legalább 3) adatponton. A terminális (eliminációs) felezési idő (t1/2, λ) Ln(2)/λ-ból kerül kiszámításra. A beadás (0. időpont) és az utolsó mérhető adatpont (AUC0-T) közötti görbe alatti terület (AUC) a „Lin up/Log down” trapéz módszerrel kerül kiszámításra. Az AUCT-∞-t az utolsó mérhető koncentráció λ-val osztva kapjuk, és az AUC0-T-vel összegezve megkapjuk az AUC0-∞-t (teljes expozíció). Hasonlóképpen, miután a plazmakoncentráció-idő termékeket az idő függvényében ábrázoltuk, az első pillanatgörbe alatti terület (AUMC) értékeit kiszámítjuk. Az átlagos tartózkodási időt (MRT, h) az AUMC/AUC-ból kapjuk. Az átlagos felezési időt (t1/2) Ln(2)×MRT-ként számítjuk ki. Az orális („látszólagos”) clearance (Cl/F) értékeket úgy kapjuk meg, hogy a dózist elosztjuk az AUC-vel. Az egyensúlyi eloszlási térfogat (Vdss/F) MRT x Cl/F formában lesz kiszámítva. Az NCA alternatívájaként megvizsgálják az adatok egyrekeszes, elsőrendű abszorpciós modellel történő elemzésének lehetőségét is. Az összes releváns PK-paraméter összefoglaló statisztikája táblázatba kerül: (i) a leíró paraméterek Cmax, Tmax és AUC0-∞ (teljes expozíció), (ii) MRT és átlagos t1/2, (iii) az elsődleges (alapvető) PK paraméterek Cl. /F és Vd/F. A jelentett paraméterek megfelelő összehasonlítást tesznek lehetővé az apixaban PK-ra vonatkozó, korábban közzétett adatokkal különböző populációkban. A dózis meghatározásához az AUC0-∞ (teljes expozíció) jelenti a kulcsparamétert.