Apixabana na doença renal terminal: um estudo farmacocinético

FUNDAMENTAÇÃO

A Doença Renal Crônica (DRC) é uma das epidemias dos tempos modernos. Na recente Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição (NHANES), a prevalência geral de DRC (estágios 1 a 4) aumentou de 10,0% em 1988-1994 para 13,1% em 1999-2004 (1). Cada vez mais dados apontam para a sinergia letal entre doença renal crônica (DRC) e doença cardiovascular (DCV) (2,3,4). A fibrilação atrial (FA) é uma importante condição comórbida em pacientes com DRC. Embora a prevalência varie de região para região, estima-se que entre 5 e 10% dos pacientes em diálise tenham FA (5). Análises do sistema de dados renais dos EUA (USRDS) demonstram que a prevalência de FA em pacientes em hemodiálise continua a aumentar (6). A FA prevalente está positivamente associada à mortalidade por todas as causas e ao AVC, semelhante à da população em geral (5).

A escolha do regime de anticoagulação ideal para pacientes em hemodiálise com FA é dificultada pela falta de ensaios clínicos randomizados. Dados observacionais suportam o uso do escore CHADS2 para estratificação de risco de FA em HD (5). As análises de custo-utilidade sugerem que a varfarina parece ser a terapia ideal para prevenir o AVC tromboembólico em pacientes em hemodiálise com FA (7). Essas análises, no entanto, extrapolam a diminuição do risco de acidente vascular cerebral observada em estudos randomizados de terapia oral com antagonistas da vitamina K na população em geral (7). No entanto, dados observacionais retrospectivos e prospectivos observam um risco aumentado de acidente vascular cerebral em pacientes em HD recebendo terapia oral com antagonista da vitamina K para FA (8,5).

Descobertas recentes lançam uma luz preocupante sobre os efeitos pleiotrópicos da terapia oral com antagonistas da vitamina K em pacientes com doença renal crônica avançada. Além de promover a subcarboxilação dos fatores pró e anticoagulantes (II, VII, IX, X, proteína S, proteína C), várias outras proteínas contendo o domínio glutamina permanecem subcarboxiladas. A proteína Matrix-Gla é um poderoso inibidor da calcificação. A proteína Gla da matriz não fosforilada tem sido associada à mortalidade geral e à mortalidade cardiovascular em pacientes em HD (9). Dados observacionais sugerem que os pacientes tratados com antagonistas orais da vitamina K apresentam maior cálcio valvar e coronário (10). Ensaios prospectivos atualmente investigam os efeitos da suplementação de vitamina K na evolução da calcificação vascular em pacientes com doença renal terminal e nas calcificações da válvula aórtica.

Apixabana é um novo inibidor oral direto do fator Xa; Em pacientes com fibrilação atrial, a apixabana foi superior à varfarina na prevenção de AVC ou embolia sistêmica, causou menos sangramento e resultou em menor mortalidade (o estudo ARISTOTLE) (11). Um benefício importante do apixabano em comparação com outros NOACs recentes, por ex. dabigatrana e rivaroxabana, é que a eliminação é menos dependente da função renal, pois apenas 25% é excretado por via renal e 75% é excretado pelo sistema hepatobiliar, com uma meia-vida de eliminação média de 8-15 horas em adultos saudáveis.

Dado o seu perfil de resultado favorável em comparação com os antagonistas orais da vitamina K em pacientes com função renal normal e em pacientes com doença renal leve a moderada e devido aos potenciais efeitos colaterais graves dos antagonistas orais da vitamina K na doença renal terminal, apixabana pode ser um alternativa atraente para anticoagulação sistêmica em pacientes em diálise. A farmacocinética da apixabana na doença renal terminal não está bem caracterizada.

HIPÓTESE O perfil farmacocinético da apixabana permite seu uso seguro em pacientes com doença renal terminal

DESENHO DO ESTUDO Estudo farmacocinético de fase II não randomizado de rótulo aberto.

OBJETIVOS DO ESTUDO

Primário:

Para determinar a farmacocinética interdialítica de Apixabana

Secundário:

• Determinar a farmacocinética intradialítica de Apixabana
• Determinação da dose de apixabana em pacientes tratados com hemodiálise

DOSAGEM E TEMPO Parte A - cinética interdialítica Titulação da dose

1. dose única 2,5 mg pós-diálise
2. dose única 5 mg pós-diálise Como o medicamento do estudo é administrado imediatamente após a diálise, a parte A fornecerá dados farmacocinéticos interdialíticos (objetivo principal)

Parte B - farmacocinética intra e interdialítica Titulação da dose

1. dose única 2,5 mg 30 minutos antes da diálise
2. dose única 5 mg 30 minutos pré-diálise Como a droga do estudo é administrada 30 minutos antes da diálise, a parte B fornecerá dados farmacocinéticos intradialíticos (objetivo secundário). Como esperamos que o efeito do medicamento do estudo não seja completamente perdido no final da sessão de diálise, continuaremos coletando amostras de sangue em pontos de tempo fixos após o término da diálise. Esses dados podem contribuir para a farmacocinética interdialítica (objetivo primário do estudo).

NÚMERO DE PARTICIPANTES DO ESTUDO

Nosso objetivo é incluir 6 pacientes para cada parte e dosagem:

Parte A - Cinética interdialítica 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Parte B - Cinética intra e interdialítica 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Com base em publicações anteriores sobre farmacocinética de dose única de apixabana em voluntários saudáveis ​​(12), esperamos que 6 pacientes por parte forneçam dados suficientes para gerar perfis PK.

AMOSTRA DE SANGUE AGENDADA

Parte A - Cinética interdialítica (dosagem pós-diálise)

• Amostragem no início da primeira diálise (pré)
• Amostragem no final da diálise (pós, t = 0)
• Amostragem para farmacocinética (t = 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 horas após a diálise)
• Amostragem no início da segunda diálise (t = 44 horas)
• Amostragem no final da segunda diálise (t = 48 horas)

Parte B - Cinética intradialítica (dosagem pré-diálise)

• Amostragem no início da primeira diálise (pré)
• Amostragem para farmacocinética (t=0,25, 0,5, 1, 1,5,2, 3,4 horas após o início da diálise)
• Amostragem no final da diálise (pós, t = 0)
• Amostragem para farmacocinética (t = 0,5, 1, 2, 4, 24 horas após a diálise)
• Amostragem no início da segunda diálise (t = 44 horas)
• Amostragem no final da segunda diálise (t = 48 horas)

TÉCNICAS ANALÍTICAS

As concentrações de apixabana (ng/mL) serão determinadas com base em uma curva de calibração com apixabana (Apixabana Calibrador e controles, hífen).

A anticoagulação convencional utilizada para hemodiálise é por heparina ou heparinas de baixo peso molecular (HBPM). Isso levará a uma interferência significativa com os ensaios de atividade cromogênica anti-Xa propostos. Para excluir a interferência da anticoagulação para hemodiálise durante o período do estudo, a anticoagulação de rotina será alterada para anticoagulação regional com citrato de acordo com o protocolo local durante o período do estudo. O seguinte será aplicado.

• Período de wash-out de uma semana de heparina (de baixo peso molecular), durante o qual a anticoagulação da hemodiálise está de acordo com o protocolo local de anticoagulação de citrato regional (sem uso de heparinas de (baixo peso molecular)).
• Durante o período do estudo, a anticoagulação da hemodiálise está de acordo com o protocolo regional local de anticoagulação com citrato (sem uso de heparinas (de baixo peso molecular)).

ANÁLISES FARMACOCINÉTICAS

Os valores de atividade anti-Xa (IIU/mL) serão convertidos em dados de concentração de apixabana (ng/mL) com base na relação linear demonstrada anteriormente (por exemplo, Frost et al., 2014 - PMID: 24697979). Perfis de concentração-tempo de apixabana serão gerados e valores observados para os parâmetros PK descritivos Cmax (pico de concentração plasmática) e tempo para Cmax (Tmax) serão determinados diretamente a partir desses perfis. Os perfis PK serão posteriormente analisados ​​com análise não compartimental (NCA). Resumidamente, a inclinação (λ) da fase terminal do perfil concentração-tempo será determinada por regressão log-linear no número apropriado (tipicamente pelo menos 3) de pontos de dados. A meia-vida terminal (eliminação) (t1/2, λ) será calculada a partir de Ln(2)/λ. A área sob a curva (AUC) entre a administração (tempo 0) e o último ponto de dados mensuráveis ​​(AUC0-T) será calculada com o método trapezoidal 'Lin up/Log down'. O AUCT-∞ será obtido a partir da última concentração mensurável dividida por λ, e será somado com o AUC0-T para obter o AUC0-∞ (exposição total). Da mesma forma, depois de plotar os produtos concentração plasmática-tempo em função do tempo, os valores da Área sob a primeira Curva de Momento (AUMC) serão calculados. O tempo médio de residência (MRT, h) será obtido da AUMC/AUC. A meia-vida média (t1/2) será calculada como Ln(2)×MRT. Os valores de depuração oral ('aparente') (Cl/F) serão obtidos dividindo a dose pela AUC. O volume de distribuição em regime permanente (Vdss/F) será obtido como MRT x Cl/F. Como alternativa ao NCA, também será explorada a viabilidade de analisar os dados com um modelo de 1 compartimento com absorção de primeira ordem. Estatísticas resumidas serão tabuladas para todos os parâmetros PK relevantes: (i) os parâmetros descritivos Cmax, Tmax e AUC0-∞ (exposição total), (ii) MRT e t1/2 médio, (iii) os parâmetros PK primários (fundamentais) Cl /F e Vd/F. Os parâmetros relatados permitirão uma comparação apropriada com dados publicados anteriormente sobre apixabana PK em várias populações. Para fins de determinação da dose, AUC0-∞ (exposição total) representa o parâmetro chave.