Apixaban nella malattia renale allo stadio terminale: uno studio di farmacocinetica

FONDAMENTO LOGICO

La malattia renale cronica (CKD) è una delle epidemie dei tempi moderni. Nel recente National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), la prevalenza complessiva di CKD (stadi da 1 a 4) è aumentata dal 10,0% nel 1988-1994 al 13,1% nel 1999-2004 (1). Dati crescenti indicano la letale sinergia tra malattia renale cronica (CKD) e malattia cardiovascolare (CVD) (2,3,4) La fibrillazione atriale (FA) è un'importante condizione di comorbilità nei pazienti con CKD. Sebbene la prevalenza differisca da regione a regione, si stima che tra il 5 e il 10% dei pazienti dializzati soffra di FA (5). Le analisi del sistema statunitense di dati renali (USRDS) dimostrano che la prevalenza della FA nei pazienti con emodialisi continua ad aumentare (6). La FA prevalente è positivamente associata a mortalità per tutte le cause e ictus, simile a quella della popolazione generale (5).

La scelta del regime anticoagulante ottimale per i pazienti in emodialisi con FA è ostacolata dalla mancanza di studi controllati randomizzati. I dati osservazionali supportano l'uso del punteggio CHADS2 per la stratificazione del rischio di FA in HD (5). Le analisi costo-utilità suggeriscono che il warfarin sembra essere la terapia ottimale per prevenire l'ictus tromboembolico nei pazienti in emodialisi con fibrillazione atriale (7). Queste analisi, tuttavia, estrapolano la riduzione del rischio di ictus osservata in studi randomizzati sulla terapia orale con antagonisti della vitamina K nella popolazione generale (7). Sia i dati osservazionali retrospettivi che quelli prospettici, tuttavia, osservano un aumento del rischio di ictus nei pazienti HD che ricevono una terapia orale con antagonisti della vitamina K per la FA (8,5).

Recenti scoperte gettano una luce preoccupante sugli effetti pleiotropici della terapia orale con antagonisti della vitamina K nei pazienti con malattia renale cronica avanzata. Oltre a promuovere la sottocarbossilazione dei fattori pro e anticoagulanti (II, VII, IX, X, proteina S, proteina C), molte altre proteine ​​contenenti il ​​dominio della glutammina rimangono sottocarbossilate. La proteina Matrix-Gla è un potente inibitore della calcificazione. La proteina della matrice Gla non fosforilata è stata associata alla mortalità complessiva e alla mortalità cardiovascolare nei pazienti con MH (9). I dati osservazionali suggeriscono che i pazienti trattati con antagonisti della vitamina K per via orale mostrano un calcio valvolare e coronarico più elevato (10). Gli studi prospettici attualmente studiano gli effetti dell'integrazione di vitamina K sull'evoluzione della calcificazione vascolare nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale e sulle calcificazioni della valvola aortica.

Apixaban è un nuovo inibitore orale diretto del fattore Xa; Nei pazienti con fibrillazione atriale, l'apixaban è risultato superiore al warfarin nella prevenzione dell'ictus o dell'embolia sistemica, ha causato meno sanguinamenti e ha portato a una minore mortalità (lo studio ARISTOTLE) (11). Un vantaggio importante di apixaban rispetto ad altri NOAC recenti, ad es. dabigatran e rivaroxaban, è che l'eliminazione è meno dipendente dalla funzionalità renale poiché solo il 25% viene escreto per via renale e il 75% viene escreto attraverso il sistema epatobiliare, con un'emivita media di eliminazione di 8-15 ore negli adulti sani.

Dato il suo profilo di esito favorevole rispetto agli antagonisti della vitamina K per via orale nei pazienti con funzionalità renale normale e nei pazienti con malattia renale da lieve a moderata e dati i potenziali effetti collaterali gravi degli antagonisti della vitamina K per via orale nella malattia renale allo stadio terminale, l'apixaban può essere un alternativa interessante per l'anticoagulazione sistemica nei pazienti in dialisi. La farmacocinetica di apixaban nella malattia renale allo stadio terminale non è ben caratterizzata.

IPOTESI Il profilo farmacocinetico di apixaban consente un uso sicuro in pazienti con malattia renale allo stadio terminale

DISEGNO DELLO STUDIO Studio di farmacocinetica di fase II non randomizzato in aperto.

OBIETTIVI DI STUDIO

Primario:

Determinare la farmacocinetica interdialitica di Apixaban

Secondario:

• Per determinare la farmacocinetica intra-dialitica di Apixaban
• Determinazione della dose di apixaban in pazienti trattati con emodialisi

DOSAGGIO E TEMPI Parte A - cinetica interdialitica Titolazione della dose

1. dose singola 2,5 mg post-dialisi
2. dose singola 5 mg post-dialisi Poiché il farmaco oggetto dello studio viene somministrato immediatamente dopo la dialisi, la parte A fornirà dati PK inter-dialitici (obiettivo primario)

Parte B - Farmacocinetica intra- più interdialitica Titolazione della dose

1. dose singola 2,5 mg 30 minuti pre-dialisi
2. dose singola 5 mg 30 minuti prima della dialisi Poiché il farmaco oggetto dello studio viene somministrato 30 minuti prima della dialisi, la parte B fornirà dati PK cinetici intra-dialitici (obiettivo secondario). Poiché prevediamo che l'effetto del farmaco in studio non sia completamente perso alla fine della sessione di dialisi, continueremo a campionare il sangue a intervalli di tempo fissi dopo la fine della dialisi. Questi dati possono contribuire alla PK interdialitica (obiettivo primario dello studio).

NUMERO DI PARTECIPANTI ALLO STUDIO

Miriamo a includere 6 pazienti per ogni parte e dosaggio:

Parte A - Cinetica interdialitica 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Parte B - Cinetica intra- più interdialitica 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Sulla base di precedenti pubblicazioni sulla farmacocinetica a dose singola di apixaban in volontari sani (12), ci aspettiamo che 6 pazienti per parte forniscano dati sufficienti per generare profili farmacocinetici.

PRELIEVO DI SANGUE PROGRAMMATO

Parte A - Cinetica interdialitica (dosaggio post-dialisi)

• Campionamento all'inizio della prima dialisi (pre)
• Campionamento alla fine della dialisi (post, t = 0)
• Campionamento per la farmacocinetica (t = 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 ore dopo la dialisi)
• Campionamento all'inizio della seconda dialisi (t = 44 ore)
• Campionamento alla fine della seconda dialisi (t = 48 ore)

Parte B - Cinetica intradialitica (dosaggio pre-dialisi)

• Campionamento all'inizio della prima dialisi (pre)
• Campionamento per la farmacocinetica (t=0,25, 0,5, 1, 1,5,2, 3,4 ore dopo l'inizio della dialisi)
• Campionamento alla fine della dialisi (post, t = 0)
• Campionamento per la farmacocinetica (t = 0,5, 1, 2, 4, 24 ore dopo la dialisi)
• Campionamento all'inizio della seconda dialisi (t = 44 ore)
• Campionamento alla fine della seconda dialisi (t = 48 ore)

TECNICHE ANALITICHE

Le concentrazioni di apixaban (ng/mL) saranno determinate sulla base di una curva di calibrazione con Apixaban (calibratore Apixaban e controlli, trattino).

L'anticoagulazione convenzionale utilizzata per l'emodialisi è mediante eparina o eparine a basso peso molecolare (LMWH). Ciò comporterà un'interferenza significativa con i saggi di attività cromogenica anti-Xa proposti. Per escludere l'interferenza dell'anticoagulazione per l'emodialisi durante il periodo di studio, l'anticoagulazione di routine passerà all'anticoagulazione regionale con citrato secondo il protocollo locale durante il periodo di studio. Verrà applicato quanto segue.

• Periodo di wash-out di una settimana dell'eparina (a basso peso molecolare), durante il quale l'anticoagulazione per emodialisi è conforme al protocollo di anticoagulazione con citrato regionale locale (nessun uso di eparine (a basso peso molecolare)).
• Durante il periodo di studio l'anticoagulazione dell'emodialisi è secondo il protocollo regionale locale di anticoagulazione del citrato (nessun uso di eparine (a basso peso molecolare).

ANALISI DI FARMACOCINETICA

I valori di attività anti-Xa (IIU/mL) saranno convertiti in dati di concentrazione di apixaban (ng/mL) in base alla relazione lineare precedentemente dimostrata (ad es. Frost et al., 2014 - PMID: 24697979). Saranno generati profili concentrazione-tempo di apixaban e i valori osservati per i parametri descrittivi PK Cmax (concentrazione plasmatica di picco) e il tempo alla Cmax (Tmax) saranno determinati direttamente da questi profili. I profili PK saranno ulteriormente analizzati con l'analisi non compartimentale (NCA). In breve, la pendenza (λ) della fase terminale del profilo concentrazione-tempo sarà determinata mediante regressione log-lineare sul numero appropriato (tipicamente almeno 3) di punti dati. L'emivita terminale (di eliminazione) (t1/2, λ) sarà calcolata da Ln(2)/λ. L'area sotto la curva (AUC) tra la somministrazione (tempo 0) e l'ultimo punto dati misurabile (AUC0-T) sarà calcolata con il metodo trapezoidale 'Lin up/Log down'. L'AUCT-∞ sarà ottenuto dall'ultima concentrazione misurabile divisa per λ, e sarà sommato con l'AUC0-T per ottenere l'AUC0-∞ (esposizione totale). Allo stesso modo, dopo aver tracciato i prodotti della concentrazione plasmatica nel tempo in funzione del tempo, verranno calcolati i valori dell'area sotto la prima curva del momento (AUMC). Il tempo medio di residenza (MRT, h) sarà ottenuto da AUMC/AUC. L'emivita media (t1/2) sarà calcolata come Ln(2)×MRT. I valori di clearance orale ("apparente") (Cl/F) saranno ottenuti dividendo la dose per l'AUC. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss/F) sarà ottenuto come MRT x Cl/F. In alternativa all'NCA, verrà esplorata anche la fattibilità di analizzare i dati con un modello a 1 compartimento con assorbimento del primo ordine. Verranno tabulate statistiche riassuntive per tutti i parametri farmacocinetici rilevanti: (i) i parametri descrittivi Cmax, Tmax e AUC0-∞ (esposizione totale), (ii) MRT e t1/2 medio, (iii) i parametri farmacocinetici primari (fondamentali) Cl /F e Vd/F. I parametri riportati consentiranno un confronto appropriato con i dati precedentemente pubblicati su apixaban PK in varie popolazioni. Ai fini della determinazione della dose, l'AUC0-∞ (esposizione totale) rappresenta il parametro chiave.