Apixaban dans l'insuffisance rénale terminale : une étude pharmacocinétique

RAISONNEMENT

L'insuffisance rénale chronique (IRC) est l'une des épidémies des temps modernes. Dans la récente enquête nationale sur la santé et la nutrition (NHANES), la prévalence globale de l'IRC (stades 1 à 4) est passée de 10,0 % en 1988-1994 à 13,1 % en 1999-2004 (1). De plus en plus de données indiquent la synergie mortelle entre l'insuffisance rénale chronique (IRC) et les maladies cardiovasculaires (MCV) (2,3,4). La fibrillation auriculaire (FA) est une affection comorbide importante chez les patients atteints d'IRC. Bien que la prévalence diffère d'une région à l'autre, on estime qu'entre 5 et 10 % des patients dialysés souffrent de FA (5). Les analyses du système américain de données rénales (USRDS) démontrent que la prévalence de la FA chez les patients sous hémodialyse continue d'augmenter (6). La FA prévalente est positivement associée à la mortalité toutes causes confondues et aux accidents vasculaires cérébraux, comme dans la population générale (5).

Le choix du régime d'anticoagulation optimal pour les patients hémodialysés atteints de FA est entravé par le manque d'essais contrôlés randomisés. Les données d'observation appuient l'utilisation du score CHADS2 pour la stratification du risque de FA en MH (5). Les analyses coût-utilité suggèrent que la warfarine semble être le traitement optimal pour prévenir l'AVC thromboembolique chez les patients hémodialysés atteints de FA (7). Ces analyses extrapolent cependant la diminution du risque d'accident vasculaire cérébral observée dans les essais randomisés de traitement oral par antagonistes de la vitamine K dans la population générale (7). Les données d'observation rétrospectives et prospectives observent cependant un risque accru d'accident vasculaire cérébral chez les patients MH recevant un traitement oral par antagonistes de la vitamine K pour la FA (8,5).

Des découvertes récentes jettent une lumière inquiétante sur les effets pléiotropiques du traitement oral par antagonistes de la vitamine K chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique avancée. Outre la promotion de la sous-carboxylation des facteurs pro- et anticoagulants (II, VII, IX, X, protéine S, protéine C), plusieurs autres protéines contenant un domaine glutamine restent sous-carboxylées. La protéine Matrix-Gla est un puissant inhibiteur de la calcification. La protéine Gla de matrice non phosphorylée a été associée à la mortalité globale et à la mortalité cardiovasculaire chez les patients MH (9). Les données d'observation suggèrent que les patients traités avec des antagonistes de la vitamine K par voie orale présentent un calcium valvulaire et coronaire plus élevé (10). Des essais prospectifs étudient actuellement les effets de la supplémentation en vitamine K sur l'évolution de la calcification vasculaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale et sur les calcifications de la valve aortique.

Apixaban est un nouvel inhibiteur oral direct du facteur Xa ; Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, l'apixaban s'est avéré supérieur à la warfarine pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux ou les embolies systémiques, a provoqué moins de saignements et a entraîné une mortalité plus faible (l'essai ARISTOTLE) (11). Un avantage important de l'apixaban par rapport à d'autres NACO récents, par ex. dabigatran et rivaroxaban, est que l'élimination dépend moins de la fonction rénale puisque seulement 25 % sont excrétés par voie rénale et 75 % sont excrétés par le système hépatobiliaire, avec une demi-vie d'élimination moyenne de 8 à 15 heures chez l'adulte sain.

Compte tenu de son profil de résultat favorable par rapport aux antagonistes de la vitamine K oraux chez les patients ayant une fonction rénale normale et chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée et compte tenu des effets secondaires graves potentiels des antagonistes de la vitamine K oraux dans l'insuffisance rénale terminale, l'apixaban peut être un alternative intéressante pour l'anticoagulation systémique chez les patients dialysés. La pharmacocinétique de l'apixaban dans l'insuffisance rénale terminale n'est pas bien caractérisée.

HYPOTHÈSE Le profil pharmacocinétique de l'apixaban permet une utilisation sûre chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Étude pharmacocinétique de phase II ouverte non randomisée.

OBJECTIFS DE L'ÉTUDE

Primaire:

Déterminer la pharmacocinétique inter-dialytique d'Apixaban

Secondaire:

• Déterminer la pharmacocinétique intradialytique d'Apixaban
• Recherche de dose d'apixaban chez les patients traités par hémodialyse

POSOLOGIE ET ​​CALENDRIER Partie A - cinétique interdialytique Titration de dose

1. dose unique 2,5 mg post-dialyse
2. dose unique de 5 mg après la dialyse Comme le médicament à l'étude est administré immédiatement après la dialyse, la partie A fournira des données pharmacocinétiques interdialytiques (objectif principal)

Partie B - pharmacocinétique intra- et interdialytique Ajustement de la dose

1. dose unique 2,5 mg 30 minutes avant dialyse
2. dose unique 5 mg 30 minutes avant la dialyse Comme le médicament à l'étude est administré 30 minutes avant la dialyse, la partie B fournira des données pharmacocinétiques intra-dialytiques (objectif secondaire). Comme nous nous attendons à ce que l'effet du médicament à l'étude ne soit pas complètement perdu à la fin de la séance de dialyse, nous continuerons à prélever du sang à des moments fixes après la fin de la dialyse. Ces données peuvent contribuer à la pharmacocinétique interdialytique (objectif principal de l'étude).

NOMBRE DE PARTICIPANTS À L'ÉTUDE

Nous visons à inclure 6 patients pour chaque partie et dosage :

Partie A - Cinétique interdialytique 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Partie B - Cinétique intra-plus interdialytique 2,5 mg N = 6 5 mg N = 6

Sur la base de publications antérieures sur la pharmacocinétique d'une dose unique d'apixaban chez des volontaires sains (12), nous prévoyons que 6 patients par partie fourniront suffisamment de données pour générer des profils PK.

PRÉLÈVEMENT DE SANG PROGRAMMÉ

Partie A - Cinétique interdialytique (dosage post-dialyse)

• Prélèvement au début de la première dialyse (pré)
• Prélèvement en fin de dialyse (post, t = 0)
• Échantillonnage pour la pharmacocinétique (t = 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 heures après dialyse)
• Prélèvement au début de la deuxième dialyse (t = 44 heures)
• Prélèvement en fin de deuxième dialyse (t = 48 heures)

Partie B - Cinétique intradialytique (dosage pré-dialyse)

• Prélèvement au début de la première dialyse (pré)
• Échantillonnage pour la pharmacocinétique ( t=0,25, 0,5, 1, 1,5,2, 3,4 heures après le début de la dialyse)
• Prélèvement en fin de dialyse (post, t = 0)
• Échantillonnage pour la pharmacocinétique (t = 0,5, 1, 2, 4, 24 heures après dialyse)
• Prélèvement au début de la deuxième dialyse (t = 44 heures)
• Prélèvement en fin de deuxième dialyse (t = 48 heures)

TECHNIQUES ANALYTIQUES

Les concentrations d'Apixaban (ng/mL) seront déterminées sur la base d'une courbe d'étalonnage avec Apixaban (Apixaban Calibrator and controls, Hyphen).

L'anticoagulation classique utilisée pour l'hémodialyse est par l'héparine ou les héparines de bas poids moléculaire (HBPM). Cela conduira à une interférence significative avec les tests d'activité anti-Xa chromogéniques proposés. Pour exclure l'interférence de l'anticoagulation pour l'hémodialyse pendant la période d'étude, l'anticoagulation de routine sera remplacée par une anticoagulation régionale au citrate conformément au protocole local pendant la période d'étude. Ce qui suit sera appliqué.

• Période de sevrage d'une semaine d'héparine (de bas poids moléculaire), pendant laquelle l'anticoagulation de l'hémodialyse est conforme au protocole régional local d'anticoagulation au citrate (pas d'utilisation d'héparines (de bas poids moléculaire)).
• Au cours de la période d'étude, l'anticoagulation de l'hémodialyse est conforme au protocole régional local d'anticoagulation au citrate (pas d'utilisation d'héparines (de bas poids moléculaire)).

ANALYSES PHARMACOCINÉTIQUES

Les valeurs d'activité anti-Xa (UII/mL) seront converties en données de concentration d'apixaban (ng/mL) sur la base de la relation linéaire précédemment démontrée (par ex. Frost et al., 2014 - PMID : 24697979). Des profils concentration-temps d'apixaban seront générés et les valeurs observées pour les paramètres pharmacocinétiques descriptifs Cmax (concentration plasmatique maximale) et le temps jusqu'à Cmax (Tmax) seront déterminés directement à partir de ces profils. Les profils PK seront analysés plus en détail avec une analyse non-compartimentale (NCA). En bref, la pente (λ) de la phase terminale du profil concentration-temps sera déterminée par régression log-linéaire sur le nombre approprié (typiquement au moins 3) de points de données. La demi-vie terminale (d'élimination) (t1/2, λ) sera calculée à partir de Ln(2)/λ. L'aire sous la courbe (AUC) entre l'administration (temps 0) et le dernier point de données mesurable (AUC0-T) sera calculée avec la méthode trapézoïdale « Lin up/Log down ». L'AUCT-∞ sera obtenue à partir de la dernière concentration mesurable divisée par λ, et sera additionnée à l'AUC0-T pour obtenir l'AUC0-∞ (exposition totale). De même, après avoir tracé les produits concentration plasmatique-temps en fonction du temps, l'aire sous les valeurs de la première courbe de moment (AUMC) sera calculée. Le temps de séjour moyen (MRT, h) sera obtenu auprès de l'AUMC/AUC. La demi-vie moyenne (t1/2) sera calculée comme Ln(2)×MRT. Les valeurs de clairance orale (« apparente ») (Cl/F) seront obtenues en divisant la dose par l'ASC. Le volume de distribution à l'équilibre (Vdss/F) sera obtenu en tant que MRT x Cl/F. Comme alternative à la NCA, la faisabilité d'analyser les données avec un modèle à 1 compartiment avec une absorption de premier ordre sera également explorée. Des statistiques récapitulatives seront tabulées pour tous les paramètres PK pertinents : (i) les paramètres descriptifs Cmax, Tmax et AUC0-∞ (exposition totale), (ii) MRT et t1/2 moyen, (iii) les paramètres PK primaires (fondamentaux) Cl /F et Vd/F. Les paramètres rapportés permettront une comparaison appropriée avec les données précédemment publiées sur apixaban PK dans diverses populations. Aux fins de la détermination de la dose, AUC0-∞ (exposition totale) représente le paramètre clé.