阿哌沙班治疗终末期肾病：药代动力学研究

基本原理

慢性肾脏病 (CKD) 是现代流行病之一。 在最近的国家健康和营养检查调查 (NHANES) 中，CKD（1 至 4 期）的总体患病率从 1988-1994 年的 10.0% 增加到 1999-2004 年的 13.1% (1)。 越来越多的数据表明慢性肾脏病 (CKD) 和心血管疾病 (CVD) 之间存在致命的协同作用 (2,3,4) 心房颤动 (AF) 是 CKD 患者的一种重要合并症。 虽然患病率因地区而异，但据估计，5% 到 10% 的透析患者患有房颤 (5)。 美国肾脏数据系统 (USRDS) 的分析表明，血液透析患者的房颤患病率持续上升 (6)。 普遍性 AF 与全因死亡率和中风呈正相关，这与一般人群相似 (5)。

由于缺乏随机对照试验，血液透析 AF 患者的最佳抗凝方案的选择受到阻碍。 观察数据支持使用 CHADS2 评分对 HD 房颤风险进行分层 (5)。 成本效用分析表明，华法林似乎是预防 AF 血液透析患者血栓栓塞性卒中的最佳疗法 (7)。 然而，这些分析推断在一般人群中口服维生素 K 拮抗剂治疗的随机试验中观察到的中风风险降低 (7)。 然而，回顾性和前瞻性观察数据都观察到接受口服维生素 K 拮抗剂治疗 AF 的 HD 患者中风的风险增加 (8,5)。

最近的研究结果揭示了口服维生素 K 拮抗剂治疗晚期慢性肾病患者的多效性，这一点令人担忧。 除了促进促凝血因子和抗凝血因子（II、VII、IX、X、蛋白 S、蛋白 C）的羧基化不足外，其他几种含有谷氨酰胺结构域的蛋白质仍未羧化。 Matrix-Gla 蛋白是一种强大的钙化抑制剂。 非磷酸化基质 Gla 蛋白与 HD 患者的总体死亡率和心血管死亡率有关 (9)。 观察数据表明，接受口服维生素 K 拮抗剂治疗的患者表现出更高的瓣膜和冠状动脉钙化 (10)。 目前，前瞻性试验正在研究补充维生素 K 对终末期肾病患者血管钙化进展和主动脉瓣钙化的影响。

阿哌沙班是一种新型口服直接因子 Xa 抑制剂；在心房颤动患者中，阿哌沙班在预防中风或全身性栓塞方面优于华法林，出血较少，死亡率较低（ARISTOTLE 试验）(11)。 与其他最近的 NOACs 相比，阿哌沙班的一个重要好处，例如 达比加群和利伐沙班的不同之处在于消除对肾功能的依赖性较小，因为只有 25% 通过肾脏排泄，75% 通过肝胆系统排泄，健康成人的平均消除半衰期为 8-15 小时。

鉴于与口服维生素 K 拮抗剂相比，阿哌沙班在肾功能正常的患者和轻度至中度肾病患者中具有良好的结局，并且考虑到口服维生素 K 拮抗剂在终末期肾病中的潜在严重副作用，阿哌沙班可能是一种透析患者全身抗凝治疗的有吸引力的替代方案。 阿哌沙班在终末期肾病中的药代动力学特征尚未明确。

假设 阿哌沙班的药代动力学特征允许在终末期肾病患者中安全使用

研究设计开放标签非随机 II 期药代动力学研究。

学习目标

基本的：

确定阿哌沙班的透析间药代动力学

中学：

• 确定阿哌沙班的透析内药代动力学
• 阿哌沙班在接受血液透析治疗的患者中的剂量发现

给药和时间安排 A 部分 - 透析间期动力学 剂量滴定

1. 透析后单剂量 2.5 mg
2. 单剂量 5 mg 透析后 由于研究药物在透析后立即给药，A 部分将提供透析间 PK 数据（主要目的）

B 部分 - 透析内和透析间期药代动力学剂量滴定

1. 单剂量 2.5 mg 透析前 30 分钟
2. 单剂量 5 mg 透析前 30 分钟 由于研究药物在透析前 30 分钟给药，B 部分将提供透析内动力学 PK 数据（次要目标）。 由于我们预计研究药物的作用在透析结束时不会完全消失，因此我们将在透析结束后的固定时间点继续采血。 这些数据可能有助于透析间期 PK（主要研究目的）。

研究参与者人数

我们的目标是每个部分和剂量包括 6 名患者：

A 部分 - 透析间动力学 2.5 mg N = 6 5 mg N = 6

B 部分 - Intra-plus 透析间动力学 2.5 mg N = 6 5 mg N = 6

根据之前关于阿哌沙班在健康志愿者中的单剂量药代动力学的出版物 (12)，我们预计每个部分 6 名患者将提供足够的数据来生成 PK 概况。

定期采血

A 部分 - 透析间动力学（透析后给药）

• 第一次透析开始时取样（预）
• 透析结束时取样（后，t = 0）
• 药代动力学取样（透析后 t =0.5、1、2、4、8、24 小时）
• 第二次透析开始时取样（t = 44 小时）
• 第二次透析结束时取样（t = 48 小时）

B 部分 - 透析中动力学（透析前给药）

• 第一次透析开始时取样（预）
• 药代动力学取样（透析开始后 t=0.25、0.5、1、1.5、2、3、4 小时）
• 透析结束时取样（后，t = 0）
• 药代动力学取样（透析后 t =0.5、1、2、4、24 小时）
• 第二次透析开始时取样（t = 44 小时）
• 第二次透析结束时取样（t = 48 小时）

分析技术

Apixaban 浓度 (ng/mL) 将根据 Apixaban 的校准曲线（Apixaban Calibrator and controls, Hyphen）确定。

用于血液透析的常规抗凝剂是肝素或低分子肝素 (LMWH)。 这将导致对拟议的显色抗 Xa 活性测定的显着干扰。 为排除研究期间抗凝对血液透析的干扰，研究期间根据当地方案将常规抗凝转为局部枸橼酸抗凝。 将应用以下内容。

• 1周（低分子）肝素洗脱期，期间血液透析抗凝按当地区域柠檬酸盐抗凝方案（不使用（低分子）肝素）。
• 在研究期间，血液透析抗凝是根据当地区域柠檬酸盐抗凝方案（不使用（低分子量）肝素）。

药代动力学分析

Anti-Xa 活性值 (IIU/mL) 将根据先前证明的线性关系（例如 Frost 等人，2014 - PMID：24697979）。 将生成阿哌沙班浓度-时间曲线，并直接从这些曲线确定描述性 PK 参数 Cmax（峰值血浆浓度）和达到 Cmax 的时间 (Tmax) 的观察值。 将使用非房室分析 (NCA) 进一步分析 PK 概况。 简而言之，浓度-时间曲线终末期的斜率 (λ) 将通过适当数量（通常至少 3 个）数据点的对数线性回归来确定。 终末（消除）半衰期 (t1/2, λ) 将根据 Ln(2)/λ 计算。 给药（时间 0）和最后一个可测量数据点（AUC0-T）之间的曲线下面积（AUC）将使用“Lin up/Log down”梯形法计算。 AUCT-∞ 将由最后一次测量浓度除以 λ 得到，并将与 AUC0-T 相加得到 AUC0-∞（总暴露量）。 类似地，在绘制作为时间函数的血浆浓度-时间乘积后，将计算第一矩曲线下的面积 (AUMC) 值。 平均停留时间（MRT，h）将从 AUMC/AUC 获得。 平均半衰期 (t1/2) 将计算为 Ln(2)×MRT。 口服（“表观”）清除率 (Cl/F) 值将通过将剂量除以 AUC 获得。 稳态分布容积 (Vdss/F) 将作为 MRT x Cl/F 获得。 作为 NCA 的替代方案，还将探讨使用具有一阶吸收的单室模型分析数据的可行性。 所有相关 PK 参数的汇总统计数据将制成表格：(i) 描述性参数 Cmax、Tmax 和 AUC0-∞（总暴露量），(ii) MRT 和平均 t1/2，(iii) 主要（基本）PK 参数 Cl /F 和 Vd/F。 报告的参数将能够与先前公布的不同人群中阿哌沙班 PK 数据进行适当比较。 为了寻找剂量，AUC0-∞（总暴露量）代表关键参数。